肝硬化并发门静脉血栓防治研究进展

刘彦君 综述，李光明 审校

作者单位:200092上海市 上海交通大学医学院附属新华临床医学院消化科

门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）指因各种原因所致发生于门静脉主干及其分支的血栓。PVT在肝硬化人群中的患病率约为10%～25%[1]，是肝硬化的常见并发症之一，发病率随着肝硬化严重程度增加而增加。代偿期肝硬化PVT发病率低于1%，失代偿期肝硬化发病率可升至7.4%～16%[2-4]。

PVT形成的机制尚未完全阐明，目前认为门静脉血流速度减慢及血流量降低是其形成的主要局部因素[3，5]，其他局部危险因素还包括门静脉血管内皮损伤及炎症反应等；全身因素包括某些凝血因子基因突变（如凝血因子V的Leiden G1691A突变、亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T突变以及凝血酶原G20210A突变）、抗心磷脂抗体阳性、狼疮抗凝物阳性等[6-8]。

PVT可加重肝硬化门脉高压，恶化肝功能，增加消化道出血风险（包括静脉曲张破裂出血和小肠出血），甚至影响肝移植治疗。PVT是肝硬化患者预后不良的重要标志之一[4]，为此，临床对PVT进行了许多有益的探索。本文就近年来肝硬化PVT防治的研究进展作一综述。

1 肝硬化PVT的评估

鉴于治疗方案的选择主要基于PVT的类型和程度，因此，治疗前应对PVT进行系统评估。PVT评估主要分为以下三个方面:程度（部分血栓、完全血栓及纤维条索），分期（急性血栓、门静脉海绵状瘤及慢性血栓）和范围（局限于门静脉、累及脾静脉和/或肠系膜上静脉）[8-10]。目前临床多采用Yerdel四级分类标准[11]:①1级:PVT＜50%伴或不伴肠系膜上静脉微小阻塞；②2级:PVT＞50%伴或不伴肠系膜上静脉微小阻塞；③3级:PVT完全阻塞伴近端肠系膜上静脉血栓；④4级:PVT完全阻塞伴全程肠系膜上静脉血栓。也有一些研究提出其他分类标准[12-15]，由于未兼顾血栓的程度和范围，临床使用较少。PVT的诊断主要依赖于影像学检查，普通超声和多普勒超声是最常用的检查方法，而CT和MRI更适于评估血栓范围和继发小肠缺血或肝癌的发生。在PVT诊断明确后，推荐进一步胃镜检查评估肝硬化食管胃底静脉曲张程度。

2 肝硬化PVT的预防

多项研究表明，肝硬化患者血液处于高凝状态[16，17]，罹患静脉血栓（包括深静脉血栓和肺栓塞）风险较大[18]。因此，预防肝硬化患者静脉血栓形成十分必要。Villa E et al随机对照临床试验结果表明，预防性使用低分子肝素可以有效降低肝硬化患者PVT的发病率。他们的研究对象为Child-Pugh评分7～10分不伴肝细胞癌的肝硬化患者，对照组常规处理，试验组常规处理+皮下注射依诺肝素（剂量为4000 IU/天）48天，随访一年；研究发现与对照组相比，试验组PVT发病率显著降低（随访结束时P=0.048），肝功能恶化风险显著降低（随访结束时，P＜0.0001），细菌感染（自发性细菌性腹膜炎或菌血症）发生率明显减少（一年随访时，P=0.019），生存率显著提高（P=0.02）；出血风险并未增加（P=0.521），也并未报告有药物引起的致死性副作用。基于研究结果，作者认为预防性应用依诺肝素预防肝硬化PVT安全有效。其作用机制可能与改善肠道微循环，减少肠道菌群易位有关[19]。

除降低PVT发病率外，预防性抗凝还可改善肝硬化患者预后。有研究报道，预防性应用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）可降低乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh评分，改善肝功能，加快门静脉血流速度，提高前白蛋白水平。但停用肝素后，其对肝脏的保护作用会在短期内消失[19]。然而，也有相反的研究报道:Fortea et al分别以依诺肝素（40 IU·kg-1·d-1或180 IU·kg-1·d-1）和生理盐水干预实验性肝硬化小鼠，研究结果显示依诺肝素在改善患者肝功能及门脉高压症状、减少感染风险以及提高生存率上并无显著效果，反而会增加肝纤维化程度，提高门静脉和肝窦阻力[20]。

迄今，预防性抗凝防治肝硬化PVT的临床研究仍很少，且样本量均不大，PVT抗凝治疗方案仍需优化，如预防性抗凝的适宜人群、抗凝药物的剂量和疗程等。鉴于PVT对肝硬化临床结局的不良影响，预防性抗凝治疗值得临床进一步研究。目前抗凝治疗对肝硬化疾病进程是否具有保护性作用尚无定论。

3 肝硬化PVT的治疗

由于部分PVT患者（主要是部分性血栓）存在自发性再通的可能，因此，进行PVT治疗之前，应尽量排除可自发性再通的患者。美国一项前瞻性队列研究发现:在未接受PVT治疗的肝硬化患者中，有三分之一的患者在肝移植等待期间获得了自发性血栓溶解或血管再通[21]。日本的一项回顾性研究也报道了类似的结果，发现47.6%的肝硬化PVT患者存在自发性再通，且这些患者最大侧支循环血管直径和血流速度均较小[22]。该研究结果为筛选PVT自发性缓解患者提供了理论依据，即最大侧支循环血管的直径和血流速度作为潜在筛选标准。然而，在无法准确判断患者是否可以自发缓解时，仍应对PVT患者进行及时治疗，以防止其进展影响患者预后。

肝硬化PVT治疗的适应证主要包括:①急性或亚急性血栓；②血栓持续进展；③血栓累及肠系膜上静脉；④症状明显；⑤肝移植等待期患者；⑥有高凝倾向或基础疾病的患者[23]。抗凝、溶栓和经颈静脉肝内门体静脉支架分流术（transjugular intrahepatic portosystem shunt，TIPS）是当前治疗肝硬化PVT的三大手段。

3.1 抗凝治疗 肝硬化患者常伴有凝血机制紊乱、凝血酶原时间延长及血小板减少，往往被认为存在较高出血风险，因而临床应用抗凝药物治疗肝硬化PVT时存在较多顾虑。但除食管胃静脉曲张破裂出血之外，自发性出血在肝硬化患者中并不常见[24]。最近一篇META分析评估了8项有关抗凝治疗肝硬化PVT的临床试验（n=353），研究发现接受低分子肝素/华法林抗凝治疗的患者和不接受治疗的患者中血栓再通率分别为71%和42%（P＜0.0001）；其中6项研究（n=217）涉及完全再通，其比例分别为53%和33%（P=0.002）；6项研究（n=225）涉及PVT加重进展，比例分别为9%和33%（P＜0.0001）；6项研究（n=257）涉及出血事件，比例均为11%；4项研究（n=158）涉及自发性静脉曲张出血，比例分别为2%和12%（P=0.04）[25]。尽管抗凝治疗安全性较高，对食管胃静脉曲张破裂出血患者或高危患者，作者仍推荐抗凝治疗前应先进行内镜套扎治疗。此外，研究还发现抗凝疗程长短与预后无明显相关性。抗凝药物种类在疗效方面略有差异，LMWH在血栓完全再通和减少静脉曲张出血方面的疗效优于华法林，但LMWH和华法林两者均可有效防止PVT进展。

LMWH和华法林是目前临床治疗肝硬化PVT最常用的两种抗凝药物，出血事件是两者共同的副作用。Delgado et al对PVT抗凝治疗引起出血事件病例进行分析，发现5例出血事件均发生于单独使用华法林治疗的患者，而单独使用LMWH或使用LMWH后接续使用华法林患者均无出血事件发生[26]。Giannini et al研究也证实LMWH引起出血的风险小于华法林[27]。LMWH的疗效可通过监测抗Xa因子活性来判定，LMWH治疗的缺点在于需要长期皮下注射，导致患者依从性降低；华法林口服给药，依从性更好，但治疗期间必须监测INR，使INR维持在2～3之间可保证疗效并减少出血风险。然而，对终末期肝病患者而言，使用INR和抗Xa因子活性监测华法林和LMWH的抗凝效果时，其准确性均较低[28]，文献报道凝血酶生成试验可能是评估终末期肝病患者抗凝效果的一种有效方法[29]。

新近研发的凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂可避免LMWH和华法林的上述缺点，两者均为口服给药，不需监测INR或抗Xa因子活性，但解毒剂仍处于研发阶段，如患者出血风险较大应谨慎使用。有研究证明了利伐沙班（Xa因子抑制剂）治疗肝硬化代偿期急性PVT的有效性，但仍缺乏对肝硬化失代偿期PVT疗效的资料[30]。也有研究发现CYP3A4抑制剂或诱导剂（如抗丙型肝炎病毒药物）可大幅影响利伐沙班的药物浓度及疗效，因此，该类患者如使用利伐沙班应特别注意药物相互作用[31，32]。

PVT抗凝治疗的效果与血栓类型及抗凝治疗的早晚密切相关。目前接受抗凝治疗的PVT患者大多为部分性血栓，因此抗凝对完全性PVT或门静脉海绵状血管瘤的疗效尚不清楚。Senzolo et al研究发现，PVT确诊14天内进行抗凝的患者再通率达70%，6个月内开始抗凝治疗再通率为35%，10个月后开始抗凝则再通率进一步降低，结论证明抗凝治疗时间越早，PVT再通率越高[33]；此外，如抗凝治疗6个月未达完全再通，延长治疗时间仍有获得完全再通的可能[26]。因此，肝硬化PVT应尽早抗凝治疗，治疗后未完全再通者可适当延长抗凝时间。

基于抗凝治疗的有效性和安全性，美国肝病研究学会在肝脏血管疾病指南中推荐使用抗凝药物治疗急性PVT，但指南并未明确抗凝治疗的时间窗、剂量、药物选择以及接受抗凝治疗的适宜人群，具体方案仍有待大样本随机双盲对照临床试验的研究数据。

3.2 溶栓治疗 尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂是目前最常用的溶栓药物，但有关肝硬化PVT溶栓治疗的疗效和安全性的研究数据较少。意大利的一项前瞻性研究纳入了9位系统性溶栓治疗的肝硬化PVT患者，其中获得完全再通者4位，部分再通者4位，未达到血管再通者1位；溶栓治疗期间未观察到出血等严重事件发生[34]。鉴于系统性溶栓治疗诱发出血风险较大，并可引发难以控制的纤溶状态，因此，无症状PVT患者不推荐溶栓治疗。除系统性溶栓以外，局部溶栓也可作为治疗手段，包括通过股动脉经肠系膜上动脉间接溶栓，以及经皮经肝或经颈静脉肝内直接溶栓。总体来说，溶栓治疗可作为PVT进展至肠系膜上静脉并引发小肠缺血等严重病例的备选治疗方案。

3.3 TIPS治疗 TIPS治疗可保证门静脉血栓的再通率，通过门体分流可防止血栓复发或进展，同时解决门脉高压相关症状。TIPS手术成功率达67%～100%[8]，术后门静脉血栓再通率高达80%[35]。然而，目前TIPS临床使用率仍较低，主要原因在于其技术难度较高。迄今为止，大量研究证明了TIPS治疗肝硬化PVT的安全性。文献报道TIPS手术相关并发症发生率约为0%～17%，而致死性并发症也极少发生；两例死亡病例分别死于术后弥散性血管内凝血和肝包膜穿孔所致的腹腔内出血[36，37]，此种严重并发症将随医疗技术发展和围术期护理工作的改善逐步减少。TIPS手术并发症发生率在PVT患者和不伴PVT的肝硬化患者间无显著差异[38]。TIPS治疗的主要并发症为支架阻塞及肝性脑病，两者发生率分别为7%～32%和0%～50%[38]。改用覆膜支架可进一步减少支架阻塞及肝性脑病发生[39]。

TIPS通常作为门脉高压相关静脉曲张破裂出血和难治性腹水的二线治疗手段，在肝硬化PVT治疗中的地位尚不明确。目前文献报道接受TIPS治疗的患者大部分血栓程度严重，阻塞程度大多超过管腔50%甚至完全阻塞[38]。因此TIPS可作为抗凝治疗无效时的备选手段。由于血管管腔完全堵塞或血栓转为纤维条索型时会加大手术难度，所以抗凝治疗转为TIPS治疗的时间转折点值得进一步研究。

4 展望

肝硬化PVT防治方案应基于PVT类型、程度和肝硬化的临床分期。在PVT预防方面，目前对筛选PVT高危患者进行一级预防的有效性尚无明确定论，有研究认为减少细菌易位或应用非选择性β受体阻滞剂可有效降低肝硬化PVT发病率[40，41]。由于缺乏足够的循证医学证据，目前肝硬化PVT的治疗仍无可以遵循的诊疗指南推荐。鉴于各治疗策略均有引发医源性并发症的风险，现阶段临床对肝硬化PVT大多仍采用保守治疗。为避免保守治疗错过最佳治疗时间窗及提高肝硬化PVT临床诊疗水平，建议开展大样本随机对照临床试验以解决当前诊疗方面的问题。如何筛选PVT高危患者，如何筛选可自发再通的PVT患者及如何预防PVT进展，以改善肝硬化患者的预后都是未来值得探索的方向。