肝硬化血小板减少患者的抗病毒治疗

韩美玲，陈 平

作者单位:010050呼和浩特市 内蒙古医科大学附属医院消化内科

肝硬化是由不同病因长期作用于肝脏所引起的进行性、弥漫性肝病。由于肝硬化能导致严重威胁生命的并发症，使其成为世界范围内被广泛关注的常见疾病之一[1]。随着疾病谱的变化，尽管肝硬化病因构成比已较以往有较大的变化，但病毒性肝炎依然是肝硬化的最常见原因，占所有肝硬化病因的57%[2]。肝炎病毒感染是肝硬化患者发生血小板减少的重要病因之一。

1 肝炎病毒感染与血小板减少

在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染高度流行的社区研究中，发现HCV感染与血小板减少症密切相关，而血小板减少症与肝细胞损伤和肝纤维化相关。HCV感染相关血小板减少症的患病率在不同地域差别甚大，波动范围在0.16%～45%，平均约为24%[3，4]。在血清HBsAg阳性患者中，血小板减少症仅出现在晚期肝病患者中[5]。我国学者在对血小板比值与HBV感染相关疾病的研究中观察到，HBV携带者、慢性乙型肝炎、肝硬化患者血小板计数较健康对照组明显减少，慢性乙型肝炎患者血小板减少症的患病率为13.6%[6]。当病毒性肝炎进展至肝硬化时，血小板减少症的患病率高达77%～85%[7]。

肝炎病毒感染患者血小板减少的病理生理学复杂，涉及多因素。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）在肝脏中合成，是控制巨核细胞发育和血小板生成的主要细胞因子[8-11]。HBV和HCV感染导致肝损伤使得TPO合成减少，巨核系前体细胞的存活和增殖降低，血小板生成减少。肝炎病毒的攻击器官实际还不仅限于肝脏，已有实验观察到，HCV对人类骨髓造血干细胞增殖有直接的抑制作用[12，13]。慢性HCV感染与多种自身免疫性疾病有关，约38%HCV感染患者在其疾病过程中表现出至少一种免疫介导的肝外表现[14]。原位肝移植前肝硬化患者常常检测不到TPO水平，移植后TPO水平立即上升，随后14天内大多数患者外周血小板计数增加，TPO水平和血小板计数逐渐恢复正常[15]。这些都强烈提示TPO生成受损是部分患者血小板减少的主要原因[16，17]。

2 血小板计数与肝功能评估

慢性HCV感染患者TPO水平、血小板计数与肝功能损害或肝纤维化程度高度相关[18，19]。血小板计数与肝组织病理学异常程度和门静脉压力有密切关系，尤其是那些桥接性纤维化或肝硬化患者[20，21]。近年的研究报导，HCV感染显著增加了血小板减少症的患病率和肝病严重程度。慢性肝炎、肝硬化或肝癌患者血小板减少症患病率比正常人或脂肪肝者高约9倍。低水平的血小板计数预示较高风险的肝硬化相关并发症和病死率，血小板计数提示了肝脏疾病发生的阶段。因此，血小板计数可作为评估肝病进展和肝组织学变化的一种易于获得的生物学标志物[22-25]。目前，几种非侵入性试验评估肝损伤和纤维化的指标，如血清天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）[26]、Fibro Test（BioPredictive，Paris，France）[27]、Forns指数[28]和 Fibro 指数[29]等，都包括了血小板计数。

一项回顾性队列研究[30]评估了464例丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗后血小板计数的变化。结果发现，HCV相关血小板减少症的发生率随着Ishak纤维化评分的增加而增加，Ishak纤维化评分在4、5和6分时，血小板减少症发生率分别为31%、40%和60%。因此，血小板计数可以在很大程度上反映患者肝纤维化程度。

3 HCV相关血小板减少症患者抗病毒治疗指征

由于抗HCV药物研究取得长足的进步，近年治疗丙型肝炎的国际指南提出，所有HCV RNA阳性患者，无论疾病处于什么阶段，只要年龄在12岁或以上，并有治疗的意愿，均应接受抗病毒治疗[31]。据此，HCV相关血小板减少者不论其血小板计数水平是多少或是否有出血症状，均应接受抗HCV治疗。

4 抗HCV治疗药物与血小板减少

聚乙二醇化干扰素（interferon，IFN）加利巴韦林曾是治疗HCV感染的主要药物，虽其具有良好的抗HCV作用，但在用药后，多达13%患者发生严重的血小板减少。若血小板计数在用药前低于正常值低限，用药后血小板减少的发生率更高[32，33]，造成因血小板减少而难以启动或维持IFN抗病毒治疗。在基于IFN抗病毒治疗情况下，通常的方法是继续治疗。如果血小板计数下降到50000个/μl以下，则减少药物剂量，或血小板计数低于25000个/μl时，则停止治疗[34]。也有在IFN治疗的同时，给予TPO受体激动剂，以维持足够的血小板计数，使以IFN为基础的治疗获得良好的持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）。

2011年，全球首个直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）问市。近年DAA抗HCV药物研发发展十分迅速，针对不同位点/不同基因型的新药相继上市，迎来了治疗HCV感染的新时代。没有IFN的DAAs（西美普瑞韦、格雷佐普韦、达克拉他韦、莱地巴斯韦和索福布韦）已成为治疗HCV感染的一线药物[35]，通过根除HCV，DAA被认为可以改善与HCV感染相关的血小板减少，但不能改善与肝硬化或门脉高压症相关的血小板减少[36]。以往因血小板减少而难以启动或维持IFN抗病毒治疗问题随着DAAs的开发迎刃而解。

5 HCV相关血小板减少症患者抗HCV治疗的临床获益

5.1 改善肝功能 既然血小板计数可反映肝病进展及严重程度，根据血小板计数进行抗病毒治疗，旨在改善肝功能。在一项对103例HCV感染患者抗病毒治疗达到SVR 17年的长期随访研究中，发现治疗前24%患者血小板计数较低（＜160 000/μl），其中80%为肝硬化患者。在随访中，100例患者平均血小板计数增加（从209 000到239 000/μl），使90%患者血小板计数在正常范围内。血小板计数的改善在肝硬化患者（123 000至164 000/μl）中最为显着，在中度至严重肝纤维化患者中增加相似（204 000至241 000/μl）。这些研究结果表明，成功根除HCV的最大好处可能是非肝硬化患者，但即使患有晚期疾病的患者也可从治疗中获益[37]。

血小板具有改善肝硬化、促进肝细胞再生的作用[38]。正常肝脏内的肝星状细胞（HSC）处于静息状态。当肝脏受到损伤，HSC被激活，转变成可收缩的肌纤维母细胞，并不断释放TGF-β，产生新的细胞外基质（extracellular matrix，ECM），窦周隙中的 4型和6型胶原蛋白逐渐被新增的1型和3型胶原蛋白所替代，发生肝纤维化。血小板能释放出含有大量的ATP和ADP的致密颗粒，它们可进一步降解成腺苷，HSC摄入腺苷后，细胞内cAMP增加，减少TGF-β的分泌及1型、3型胶原蛋白的产生，改善肝纤维化。除此之外，血小板与HSC相互作用后，可促进血小板释放肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），诱导肝细胞再生[39]。肝功能受损可使血小板计数减少，提升血小板数量有助于恢复和稳定肝功能。

5.2 治疗原发性/自身免疫性血小板减少性紫癜（idiopathic/immune thrombocytopenic purpura，ITP） ITP系因血小板免疫性破坏，导致外周血小板减少的出血性疾病。HCV与此病的发病密切相关。有文献报道，30%HCV感染患者患有ITP[40，41]。机体针对HCV的抗体可与血小板抗原结合，免疫复合物可与血小板Fcγ受体结合，这些均可导致血小板寿命缩短。通常，ITP患者骨髓巨核细胞增多伴成熟障碍，但HCV感染所致ITP患者不仅免疫性破坏外周血小板，还可抑制骨髓巨核细胞的前体细胞发育，导致骨髓巨核细胞缺乏，发生获得性巨核细胞缺乏性血小板减少（acquired amegakaryocytic thrombocytopenia，AAMT）[42]。HCV相关自身抗体还可与TPO受体结合，抑制骨髓巨核细胞成熟、TPO功能和血小板形成[36]。HCV相关ITP患者常有紫癜及出血症状，抗HCV治疗有助于缓解症状。世界卫生组织新近发布的DAA应用指南建议联合应用2种或3种DAAs，这在多个肝硬化和非肝硬化患者的III期临床试验以及真实世界大样本队列研究中均显示出高效和安全，SVR＞95%。低于1%病例可有血小板减少等不良反应[43，44]。已有的临床研究报告，口服艾伯维公司作用于HCV NS3/4A+NS5A+NS5B位点的ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir三种DAAs联合利巴韦林治疗HCV基因Ⅰ型感染、已出现门静脉高压或肝功能受损者，如伴有血小板减少和低白蛋白血症，其仍能获得较高的SVR，且耐受性良好[45]。

HCV相关血小板减少在尚未发生肝硬化之前，抗HCV治疗可以改善血小板减少状况；在肝硬化患者，抗HCV对于提升外周血小板数量的疗效有限，与此阶段复杂的血小板减少病理生理发生机制有关；丙型肝炎肝硬化伴有血小板减少与其免疫性破坏有关，积极抗HCV感染治疗，可能有助于避免严重的ITP发生。