职业性接触异噻唑啉酮致中毒性肝病死亡1例

任兴华，沈瑞鹏，2，李延柠，温歌华，丁润涛，3，董志斌，姚辉，李如波，张国华，吴旭

（1.中国医科大学法医学院法医病理学教研室，辽宁 沈阳 110122；2.苏州市吴江区公安局，江苏 苏州 215200；3.济宁医学院法医学与医学检验学院，山东 济宁 272067）

1 案 例

1.1 简要案情

某女，33岁，系某化工公司质检员，职业性接触辛基异噻唑啉酮与二氯辛基异噻唑啉酮5个月。某年3月23日以“尿黄、皮肤黏膜黄染10d，加重伴乏力2 d”为主诉入院治疗。自述3月13日起无明显诱因出现尿黄，呈豆油色，皮肤黄染，且持续加重。3月21日开始出现乏力、一过性定向力减退、记忆力减退、手抖动。入院当日检验结果显示：丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT） 1 084 IU/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 968 IU/L，白蛋白 34.3 g/L，总胆红素 335.3 μmol/L，直接胆红素183.7 μmol/L，总胆汁酸 304.7 μmol/L；凝血酶原时间42s；病毒性肝炎免疫检查：甲型肝炎病毒抗体IgM阴性，丙型肝炎病毒抗原阴性，丙型肝炎病毒抗体阴性，戊型肝炎病毒抗体IgM阴性，乙型肝炎病毒表面抗原阴性，乙型肝炎病毒表面抗体阳性，乙型肝炎病毒e抗原阴性，乙型肝炎病毒e抗体阴性，乙型肝炎病毒核心抗体阳性。3月24日确诊为急性重型肝炎。3月26日转入某传染病医院，查体见全身皮肤、黏膜、巩膜重度黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣，颜面部及躯干皮肤散在丘疹，无腹壁静脉曲张，移动性浊音可疑阳性，双下肢水肿。诊断：急性肝衰竭，肝性脑病，胆囊炎。给予护肝、利胆、解氨等治疗，血浆置换术治疗两次，病情进行性加重。3月30日07：00患者呈中度昏迷，发热。4月2日04：05患者临床死亡。

1.2 尸体检验

尸表检查：全身皮肤弥漫性黄染（图1A）；面部、颈部、前胸部可见散在点、灶状皮肤色素沉着，局部结痂（图1B）；双眼巩膜黄染；后背、双侧季肋部、大腿根部背侧及臀部散在水泡形成，内含黄色浆液。

尸体解剖：双侧胸腔见橙红色积液，左侧150mL，右侧200mL；腹腔见2000mL淡红色积液，含少量胶冻样物，大网膜、胸膜及肠管浆膜下弥漫点片状出血；脑组织质软，弥漫性肿胀，回平沟浅；双肺浆膜光滑，呈灰红色，浆膜下散在点灶状出血，切面含液量较多；肝大小为20.0cm×14.5cm×3.5cm，被膜稍皱缩，呈暗紫红色，质地软，体积小，被膜下散在点灶状黄褐色变（图1C），切面呈紫红色，实质内散在点状黄褐色变（图1D）；双肾、胰腺、子宫、气管黏膜均不同程度黄染，多器官灶状出血。

图1 尸体检验所见

组织病理学检验：蛛网膜下腔及脑实质静脉扩张、淤血，局灶性血管周围出血，神经元、胶质细胞及血管周围间隙增宽；部分心肌纤维嗜伊红染色增强，呈波浪样改变；局部肺泡腔内浆液及炎症细胞渗出，散在肺泡腔内出血，散在透明膜形成；肝小叶结构不清，肝细胞大块坏死，胆汁淤积，散在灶状炎症细胞浸润，间质纤维组织轻度增生（图2～3）；多器官淤血。

图2 肝小叶结构不清，肝细胞大块坏死，胆汁淤积（HE×100）

图3 肝散在灶状炎症细胞浸润，间质纤维组织轻度增生（HE×100）

毒物检验：对心血、肝、脑、肺、肾组织进行检验，未检出辛基异噻唑啉酮、二氯辛基异噻唑啉酮及其他常见毒物成分。

死后免疫学检查：甲型肝炎病毒抗体阴性，戊型肝炎病毒抗原阴性，乙型肝炎病毒表面抗原阴性，乙型肝炎病毒表面抗体阳性，乙型肝炎病毒e抗原阴性，乙型肝炎病毒e抗体阴性，乙型肝炎病毒核心抗体阴性，乙型肝炎病毒核心抗体IgM阴性。

1.3 鉴定意见

本例符合因急性广泛性肝细胞坏死导致多器官功能障碍而死亡。

2 讨 论

通过系统尸体解剖及组织病理学检验，本例存在全身皮肤黄染、巩膜黄染、肺水肿、肺淤血、局灶性肺出血、肺透明膜形成、脑水肿、多器官出血等改变，肝小叶结构不清，肝细胞大块坏死，胆汁淤积，散在灶状炎症细胞浸润，间质纤维组织轻度增生，呈急性广泛性肝细胞坏死的病理学改变。根据临床病历记载，本例以“尿黄、皮肤黏膜黄染、乏力”为主诉入院，先后诊断为急性肝损害、急性肝衰竭、肝性脑病。综上所述，分析认为本例符合因急性广泛性肝细胞坏死导致多器官功能障碍而死亡。

急性广泛性肝细胞坏死多见于肝炎病毒引起的感染性肝病，也见于其他感染性肝病（包括除肝炎病毒外的其他病毒以及细菌、真菌等其他病原体感染）、自身免疫性肝病以及中毒性损伤[1-4]。本例通过临床资料记载、系统尸体解剖、组织病理学检验、免疫学检查，可排除感染性肝病及其他肝病的可能，故高度怀疑系中毒性肝病。职业性中毒性肝病诊断标准[5]的诊断原则中指出，根据明确的肝毒物职业接触史，确切的肝病临床表现、实验室检查结果，以及动态临床资料，结合现场职业卫生学调查结果，综合分析并鉴别诊断后，方可诊断为职业性中毒性肝病。该标准中急性重度职业性中毒性肝病的诊断标准为：短期（3个月以内）接触较高浓度肝毒物，出现常规肝功能试验ALT超过正常参考值，临床病情进一步加重，并具有肝性脑病；重度黄疸，血清总胆红素≥85.5μmol/L；腹水；肝肾综合征；凝血酶原时间延长大于或者等于正常值的一倍，伴有出血倾向。符合上述5条标准之一者，可诊断为急性重度中毒性肝病。本例排除病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病后，具有明确的毒物职业接触史和确切的肝病临床表现、实验室检查结果以及动态临床资料，符合标准的分期分级中急性重度中毒性肝病的全部5条，结合现场职业卫生学调查结果，虽然毒物检验未能从心血、肝、脑、肺、肾组织中检出辛基异噻唑啉酮和二氯辛基异噻唑啉酮，但考虑到死者此前已经脱离暴露环境接受临床治疗长达10 d，接受血浆置换术治疗两次，体内上述物质已无法通过现有理化手段检出。同时未检出其他常见毒物成分，死者出现肝病症状前也无服用药物的记录，可以认定为上述物质的职业性接触，并符合职业性急性重度中毒性肝病的诊断标准。

辛基异噻唑啉酮、二氯辛基异噻唑啉酮均属于异噻唑啉酮类化合物。该类化合物作为卡松防腐剂（KathonTMCG）的主要成分，具有高效、低毒、药效持续时间长、对环境安全等优点而广泛应用于涂料、染料、化妆品等化工产品中[6]。但其问世以来，人们渐渐认识到，使用添加了卡松防腐剂的化妆品可以引起过敏[7]。含有卡松防腐剂的污水进入自然水体后，会影响水体中的鱼类，诱导睾丸生殖细胞的凋亡[8]。DEKKER等[9]的研究结果表明，异噻唑啉酮类化合物能够抑制Hep G2人肝癌细胞系的生长。国内外关于卡松防腐剂的药物代谢动力学研究目前主要集中于水生动物方面[6，8-9]。对此类案件的法医学鉴定，应根据尸体检验、组织病理学检验、毒（药）物检验结果，并结合临床资料进行综合分析。