GLP-1受体激动剂在多囊卵巢综合征中的研究进展

王显红，张媛君，姜盼盼，董昌宏，权金星*

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000； 2.甘肃省人民医院内分泌科，甘肃 兰州 730000； 3.宁夏医科大学，宁夏 银川 750000）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）为常见的内分泌代谢紊乱性疾病，发病年龄主要集中于青春期，发病率较高。目前对于PCOS起病原因的研究主流观点认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。多囊卵巢综合征临床症状主要表现为肥胖、多毛、闭经或月经稀发等，常导致胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高雄激素血症、不孕、流产，增加了高血压、高血脂、糖代谢受损（IGT）或2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝、肝功能异常、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险[1]并严重影响心理健康，目前尚无明确的治疗方案。既往治疗PCOS的药物主要是二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮片、克罗米芬等。2014年欧洲内分泌学会发表的PCOS的立场声明中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂被推荐使用于PCOS的女性患者。胰高血糖素样肽-1是回肠内L细胞分泌的一种脑肠肽，与其受体结合后,促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、胰岛β细胞增殖和分化并抑制其凋亡、延迟胃排空,同时不会引起体重增加和低血糖,从而保护了胰岛β细胞功能,其类似物或GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）具有相同作用机制及效果，目前国际上被批准用于PCOS的GLP-1受体激动剂药物只有短效艾塞那肽和长效利拉鲁肽（LIRA）。本文就GLP-1受体激动剂单独用药或与二甲双胍联合用药在PCOS的治疗中的研究进展进行综述。

1 GLP-1受体激动剂治疗PCOS诱发的肥胖

多囊卵巢综合征主要表现为体内多项激素紊乱，肥胖是PCOS临床特征之一，而肥胖可以进一步加剧PCOS激素紊乱并加重临床症状，使得体重继续增加[2]，因此，减轻体重成为PCOS治疗的首要目标，即使是轻微的减轻体重也能改善IR[3]。生活干预是PCOS管理的第一线，但是生活干预并不能达到PCOS患者减轻体重的要求，药物治疗便成为PCOS减轻体重的必然选择，因此药物的减重效果和安全性成为学者首要关注的问题。目前治疗肥胖的药物有二甲双胍、奥利司他等。GLP-1作为肠促胰岛素家族的一种激素，自2014年欧洲内分泌学会批准用于PCOS患者的治疗，一项观察性研究“利拉鲁肽对多囊卵巢综合征妇女体重的影响”[4]发现：利拉鲁肽联合二甲双胍治疗结合生活方式干预对超重和肥胖的多囊卵巢综合征(PCOS)患者的减重效果显著，提示利拉鲁肽可能是PCOS患者减肥的有效药物之一。因此，将GLP-1激动剂用于多囊卵巢综合征患者的治疗的理论依据在于GLP-1激动剂可以改善PCOS患者的肥胖症状等。

Mojca Jensterle[5]等人2016年发表的文章中将30名PCOS患者（平均年龄 33.1±6.1岁）随机分为二甲双胍联合利拉鲁肽（COMBO）组与利拉鲁肽 3mg（LIRA3）组，COMBO组中利拉鲁肽用量为：1.2 mg qd，LIRA3组中利拉鲁肽用量为：3 mg qd，治疗12周后测体重、BMI及腰围结果对比如下（COMBO组vs LIRA3组）：（1）体重减轻：3.6±2.5kg vs 6.3±3.7kg（P=0.062）；（2）BMI降低：1.3±0.9kg/㎡ vs 2.2±1.3kg/㎡（P=0.05）；（3）腰围减少：2.2±6.2cm vs 4.2±3.4cm（P=0.014）。

由此可以发现，治疗后两组分别在上述三项指标方面较试验前显著降低，但两组间P值均＞0.01，提示两组相比统计学上差异不明显，尽管如此，但是LIRA3组由于利拉鲁肽剂量较大，其疗效也更加明显。

Mojca Jensterle[5]等人在此试验之前的研究发现：对单纯性肥胖PCOS进行前瞻性随机临床研究，分为低剂量利拉鲁肽（1.2 mg）加二甲双胍组与单独使用低剂量利拉鲁肽（1.2 mg）组，结果低剂量利拉鲁肽单药治疗组约40%患者实现了体重减轻5%，而低剂量利拉鲁肽联合二甲双胍组约60%患者实现了体重减轻5%。该研究表明同样低剂量利拉鲁肽的情况下联合使用二甲双胍可以更有效降低体重。

进一步研究发现，PCOS患者经二甲双胍与生活干预后体重下降至少5%后随机分为低剂量LIRA 1.2 mg联合二甲双胍、二甲双胍和LIRA 1.2 mg低剂量单独干预治疗12周后，联合用药组降低6.5 kg，利拉鲁肽组3.8 kg，而二甲双胍组只下降1.2 kg。

由上述三个试验发现，治疗由多囊卵巢综合征引起的肥胖时，低剂量利拉鲁肽与二甲双胍搭配疗效更佳。动物实验中发现二甲双胍能增加GLP-1表达；同时在人非糖尿病受试者口服葡萄糖后发现，二甲双胍也会增加GLP-1表达量。无论糖尿病还是非糖尿病患者长期接触二甲双胍都会增加体内GLP-1含量；二甲双胍通过刺激GLP-1受体的表达和胰岛素诱导的信号通路，从而增强GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）减轻体重的疗效。综上所述在PCOS肥胖患者中，低剂量/高剂量LIRA单药或联合二甲双胍均可实现PCOS患者体重显著减轻，使用相同低剂量LIRA时联合二甲双胍效果更好。

GLP-1受体激动剂可以快速减轻体重，但是停药后患者体重易于反弹，为此Simona Ferjan等进行一项随机试验，减轻体重后给予西格列汀与二甲双胍联合用药，可防止GLP-1受体激动剂治疗的PCOS患者停药后体重反弹的发生。

2 GLP-1受体激动剂治疗PCOS诱发的不孕

PCOS是无排卵性、低排卵不孕最常见的原因，其核心是卵巢功能障碍，胚胎着床率、临床妊娠率和出生率较低，流产率较高，成熟和受精的卵细胞也较少，月经周期长。卵泡发育是一个高度复杂的过程，与多种激素有关，除了常见的性腺激素影响外，早期发育的卵泡的颗粒细胞产生的抗苗勒氏激素(AMH)也是重要激素之一，AMH可以抑制卵泡募集和促卵泡生成激素（FSH）依赖的卵泡生长，被认为对健康个体的卵巢储备功能具有保护作用。多囊卵巢综合征通过增加不同生长阶段的卵泡（主要以产生AMH的前腔和小腔滤泡尤为明显）数量，产生高于正常水平的AMH，过多的AMH失去了正常的保护机制，导致“滤泡停止发育”和无排卵，在多囊卵巢综合征的超重女性中，减重可以恢复被抑制卵泡的发育，调节月经周期；据报道怀孕率(PR)和活产率与体外受精前的减重具有显著相关性；除此之外，胰岛素是导致多囊卵巢综合征患者不孕的另一重要因素，其固有的和肥胖相关的胰岛素抵抗导致代偿性高胰岛素血症，高胰岛素血症会使体内产生过量的氢氧化钠并刺激卵巢雄激素的产生，从而导致不孕。目前，关于GLP-1激动剂治疗PCOS患者的不孕及性腺激素紊乱的疗效尚存争议。

Vesna Salamun等人2018年报道了一项二甲双胍（MET）对比二甲双胍联合利拉鲁肽（COMBI）在治疗PCOS肥胖患者不孕疗效的研究，将28例不孕的PCOS肥胖患者随机分为MET组（1000 mg bid）和COMBI组（1000 mg bid+LIRA 1.2 mg qd）进行为期12周的治疗，4周后再给予卵巢刺激，观察体重、胚胎移植后妊娠率等相关指标，结果对比如下（COMBI组vs MET组）：（1）体重减轻：7.5±3.9 kgvs 7.0±6.0 kg(P=0.246)；（2）胚胎移植后妊娠率：85.7% vs 28.6%(P=0.03)；（3）联合用药组12个月累计体外受精妊娠率(体外受精妊娠率(PR)定义为超声显示胎儿心脏活动证实的临床妊娠数，除以总循环次数或胚胎移植次数(ET))COMBI组为69.2%，MET组为35.7%。

尽管该实验得出的结果两组间统计学上没有差异，但是从结果的对比中可以观察到COMBI组临床疗效更为显著。由此可以推测：治疗PCOS所致的不孕时同等剂量的二甲双胍配合利拉鲁肽其疗效更佳。

Malin Nylande等学者在利拉格鲁肽对多囊卵巢综合征卵巢功能障碍的影响随机双盲临床试验研究，72名多囊卵巢综合征患者被分配使用利拉鲁肽或安慰剂(1.8 mg/d)进行干预，比例为2:1。在基线和随访26周时，评估出血模式、AMH、性激素和促性腺激素水平，并评估卵巢形态学：（1）体重减轻：与安慰剂组相比：LIRA组体重减轻5.2公斤（P＜0.0001）。

（2）改善出血率：L I R A 组对比安慰剂组：28%(P＜0.001) vs 14%(P＜0.05)。

（3）SHBG、睾酮水平：LIRA组对比安慰剂组：SHBG升高7.4 nmol/L(P＜0.05)，游离睾酮降低0.005 nmol/L(P=0.05)。

（4）卵巢体积：LIRA组对比安慰剂组：利拉鲁肽组减少1.6 ml(95%CI 3.3～0.1)。

由该临床试验可以发现：GLP-1受体激动剂组较安慰剂组在改善多囊卵巢综合征患者月经规律和卵巢形态，调节AMN、性激素及促性激素分泌方面效果显著。另外，一些临床试验和系统评价发现：GLP-1受体激动剂不论作为单一疗法或联合二甲双胍治疗肥胖PCOS女性，在减轻体重和降低睾酮水平方面效果显著，而对胰岛素水平、胰岛素敏感性和月经模式无显著影响。动物实验数据表明，GLP-1激动剂可通过调节下丘脑-垂体-卵巢代偿轴，从而调节促性腺激素释放激素的神经内分泌，由于GLP-1激动剂是一种有效的减重药物及胰岛素增敏剂，理论上认为通过减轻体重及调节高胰岛素血症从而可以改善生殖结果。上述研究的结果表明：GLP-1受体激动剂在治疗PCOS所致不孕时具有某一方面或某几方面的潜在有益影响，为未来PCOS所致不孕的治疗提供了新的治疗与研究方向，目前仍需大样本量的临床观察性试验及基础实验对其疗效加以验证。

3 GLP-1受体激动剂治疗PCOS诱发的肝脏及心血管代谢异常

多年来，学者们在多囊卵巢综合征的研究过程中发现PCOS除了与肥胖、高雄激素、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常或2型糖尿病(T2DM)、不孕等内分泌激素紊乱有关，还与血脂异常、非酒精性脂肪肝(NAFLD)肝功能异常和心血管疾病的发生密切相关。超重、肥胖的多囊卵巢综合征女性患代谢综合征(MetS)的风险更高，过早动脉粥样硬化的风险也增高。

3.1 GLP-1受体激动剂改善多囊卵巢综合征肝脏脂肪发病率

胰岛素抵抗的PCOS肥胖妇女罹患2型糖尿病的风险较健康女性显著增高，随着病程的延长，脂质代谢紊乱，患者并发肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝(NAFLD)影响肝脏功能异常，与健康女性相比，多囊卵巢综合征女性患NAFLD的风险高4倍，此外，血清睾酮水平超过3 nmol/L,PCOS女性发生NAFLD的风险至少会增加两倍。PCOS受高雄激素血症、血脂异常、高血糖、胰岛素抵抗(IR)、高胰岛素血症以及低度炎症的影响，在PCOS女性人群中产生并加重非酒精性脂肪肝(NAFLD)。前期已有学者研究通过调整BMI和胰岛素抵抗平稳，高雄激素性PCOS妇女的肝脂肪含量高于正常雄激素的患者。研究还发现，雄激素水平升高与NAFLD之间的关系不是独立的，而是由IR介导的，JOHN E认为PCOS中IR与NAFLD的关联点可能是性激素结合球蛋白（SHBG），就其发展机制尚未明确。此外，PCOS女性除了发展为NAFLD外，还有一种较为严重的命名为非脂肪性肝炎（NASH）的疾病，是一种伴随有或无肝纤维化的肝炎，目前被认为是肝硬化的主要原因。就目前治疗PCOS的药物比如口服避孕药和抗雄激素在内的多种PCOS治疗药物对肝脏代谢和肝脏功能都会产生不良影响，从而加重了肝脏负担，加快了肝硬化的发展。因此，临床工作者迫切的希望找到肝损伤较小且治疗PCOS效果较好的药物。

在治疗方面，改变生活方式同时结合药物治疗对肝脂肪变性有较好的疗效。研究结果表明，减重5%～10%便可以明显降低肝脂肪变性发病率。GLP-1受体激动剂具有减轻体重，改善胰岛素抵抗，降低高雄激素血症等诸多优点，理论上是一种降低肝脏脂肪含量和NAFLD总体患病率的良好药物，Signe Frøssing MD等人基于该理论基础上进行了随机对照试验，根据鹿特丹标准纳入72名PCOS女性，并且体重指数为＞25 kg/m2和/或胰岛素抵抗，随机为利拉鲁肽组和安慰剂组（2：1），分别给予利拉鲁肽治疗或安慰剂1.8 mg/d治疗26周，检测各项指标并与安慰剂组作对比如下：（1）利拉鲁肽治疗组使体重减轻5.2 kg(5.6%)；（2）肝脏脂肪含量减少44%；（3）内脏脂肪组织减少18%；（4）性激素结合球蛋白(SHBG)水平上升19%(P=0.03)；（5）游离睾酮下降19%(P=0.054)；（6）NAFLD患病率下降三分之二(均P＜0.01)。

通过该研究发现GLP-1受体激动剂可显著降低PCOS患者体重，肝脏脂肪含量、内脏脂肪组织含量并改善高雄状态从而降低NAFLD患病率。

目前，关于GLP-1受体激动剂治疗PCOS患者NAFLD的研究较少且研究样本量均较小，仍需大量临床前瞻性研究以评估GLP-1受体激动剂用于PCOS患者肝脏脂肪病变方面的疗效。

3.2 GLP-1受体激动剂降低多囊卵巢综合征心血管疾病风险

根据多囊卵巢综合征鹿特丹标准可知，PCOS亦存在代谢紊乱，包括腹部肥胖，高血压和血脂异常，以及胰岛素抵抗；从而增加了PCOS发生心血管事件的风险，如颈动脉内膜-中膜增厚，糖耐量受损或糖尿病。

PCOS患者多表现为肥胖，而肥胖又以低度炎症状态为特征，内脏脂肪组织分泌促炎脂肪因子，促进炎症状态形成，导致血管内皮功能障碍。因此，GLP-1受体激动剂使得PCOS患者通过减轻体重，从而降低血管内皮功能障碍的风险继而降低CVD诱发风险。

高血压、血脂代谢异常是临床上心血管疾病的重要风险因素，随着高血压长时间较高血压压力损伤血管内膜，血脂代谢异常堆积，颈动脉内膜-中膜厚度增加，甚至增加了静脉血栓栓塞风险。利拉格鲁肽治疗PCOS随机试验，研究其对血栓形成的潜在影响；72名PCOS女性以2：1的比例随机分为利拉鲁肽或安慰剂组（1.8 mg/d）。检测结果示：（1）平均体重减轻:利拉鲁肽组下降了5.2 kg（P＜0.001）;（2）峰值凝血酶浓度:利拉鲁肽组下降16.71 nmol/L（P＜0.05）;（3）滞后时间和峰值时间分别增加0.13分钟（P＜0.05）和0.38分钟（P＜0.05），组间无差异;（4）纤溶酶原激活物抑制剂-1：利拉鲁肽组vs对照组降低16%（P=0.10）。

综上可知，GLP-1受体激动剂应用于PCOS患者，减轻体重，降低炎症反应、减少凝血酶的产生，甚至伴随有改善纤维蛋白溶解的趋势，另外，已有研究发现减轻体重还可以改善血小板功能,研究发现，体重减轻后前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)抑制血小板聚集的作用有所增强，从而，间接地改善了血小板功能。Hassan Kahal等提出血小板功能的变化可能仍然是利拉鲁肽的独立影响因素，GLP-1受体激动剂对血小板功能和动脉粥样硬化血栓形成风险具有潜在的有益作用。

4 总 结

综上所述，基于前期研究成果及临床的使用效果评估，GLP-1受体激动剂在多囊卵巢综合征患者的肥胖（胰岛素抵抗、高胰岛素血症），不孕（低排卵、不排卵、高雄激素血症），代谢紊乱（肝脏NAFLD及心血管代谢异常疾病）等方面均取得了良好的治疗效果，GLP-1受体激动剂在PCOS的临床治疗中可能是极具前景的，但仍需大量前瞻性研究系统的评估GLP-1受体激动剂在治疗PCOS的疗效。