盐酸右美托咪定人体药动学研究进展

贾 冰，孙树茂*

（1.大同市第三人民医院，山西大同037000；2.山西大同大学医学院，山西大同037009）

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）化学名为：（+）-4-（S）-[1-（2，3-二甲基苯基）乙基]-1 H-咪唑，常用其盐酸盐。因其具有可唤醒的镇静、镇痛和抗焦虑作用，且呼吸抑制作用弱，故临床上应用于重症监护（intensive care unit，ICU）治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。DEX 是高选择性α2肾上腺素受体激动剂，对α2肾上腺素受体的亲和力约为α1肾上腺素受体的1 600倍。DEX 可激动突触前膜α2肾上腺素受体，负反馈抑制去甲肾上腺素释放。去甲肾上腺素可通过激动突触后膜α1肾上腺素受体而升高血压，同时激动心脏β1肾上腺素受体而兴奋心脏，因此使用DEX往往导致血压降低或心脏抑制。动物实验发现，缓慢静注低剂量DEX（10 mg/kg）对α2肾上腺素受体具有高度选择性，而缓慢静注高剂量DEX（1 000 mg/kg）或快速静注则同时激动α1和α2肾上腺素受体。可见，高剂量或快速静注DEX 具有引发高血压的风险。由于不良反应往往具有剂量或浓度依赖性，因此，对于ICU 患者而言，由于个体差异大，剂量较难控制，有必要对DEX进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），以便更好地实现个体化给药和最大程度减少不良反应。

目前，基于DEX-TDM 的人体药动学研究国内已有报道。一般认为，DEX经皮下注射或肌肉注射后快速吸收，达峰时间为1 h。DEX静滴后，分布半衰期约为6 min，表观分布容积约为118 L。DEX在体内经广泛代谢后，代谢物主要随尿液排出。消除半衰期约为2 h，清除率约为39 L/h。目前，DEX的检测主要采用液相色谱串联质谱法（high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS）。HPLC-MS/MS 将液相色谱的高效分离能力和串联质谱的高度灵敏性有机结合，逐渐成为当前研究体内药动学的必备工具。本文主要针对国内外有关DEX 的人体药动学研究进行综述，并作比较性评述。

赵慧人等[1]将30名年龄介于20 ～28岁的成年健康志愿者分为3个剂量组（0.5、1.0和1.5 μg/kg），每组10人，男女各半，用定量注射泵10 min静脉注射DEX。注射结束后，分别于0 ～480 min 期间多个时间点静脉采血5 mL。血样经过离心分离血浆，用乙腈沉淀蛋白，高速离心，挥发干燥复溶后，利用HPLC-MS/MS 进行检测。该方法采用乙腈-0.1%甲酸（20∶80）作为流动相，以0.2 mL/min流速通过C18色谱柱进行洗脱。采用电喷雾离子源正离子模式（electron spray ionization positive，ESI+）和选择反应监测（selective reaction monitor，SRM）进行信号采集。在该方法条件下，DEX和内标物替米沙坦的保留时间分别为2.4 和4.3 min，DEX 的定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ）为11.2 ng/L。同时，作者考察了该方法的专属性、回收率、精密度、冻融稳定性和长期稳定性，均符合限度要求。在上述验证的方法条件下，对采集的实际血浆样本进行处理并检测，利用DAS软件计算药动学参数，采用SPSS软件进行统计学分析。结果表明，药时曲线下面积（area under curve，AUC）与给药剂量呈线性关系，消除半衰期（half life，t1/2β）、清除率（clearance，CL）和平均滞留时间（mean residence time，MRT）在不同剂量组间无显著性差异，分布半衰期（t1/2α）和表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）在不同剂量组间有显著性差异。该研究证实，在0.5 ～ 1.5 μg/ kg 剂量范围内，DEX 在成年健康志愿者体内呈现线性动力学特征。该研究在国内较早建立了检测人血浆中DEX 的HPLC-MS/MS 方法。然而遗憾的是，从最新的方法验证要求来看，该研究并未进行提取回收率和基质效应的验证。

在前人研究的基础上，任莉等[2]建立了HPLCMS/MS 法测定人血浆中DEX 的浓度。该方法利用乙酸乙酯-二氯甲烷（4∶1）对血浆样本进行液液萃取，萃取液经氮气吹干后，复溶离心，取上清液进样检测。采用C18色谱柱，以甲醇-1%甲酸水（75∶25）为流动相，选用ESI+和多反应监测（multiple reaction monitoring，MRM）采集信号。在该方法条件下，DEX 和内标物替米沙坦的保留时间分别为3.0和3.6 min，DEX 定量下限为20 ng/L。作者同时考察了该方法的专属性、精密度、提取回收率、基质效应和稳定性，均符合相关限度要求。在上述验证的方法条件下，任莉等[3]研究了DEX 在全麻肥胖患者体内的药动学特征。该研究对8例肥胖患者全身麻醉后静脉泵注盐酸右美托咪定，分别于0 ～480 min 期间多个时间点静脉采血5 mL，分离血浆，处理后进行HPLC-MS/MS 检测。利用DAS 2.1.1 软件计算药动学参数，采用SPSS 16.0 软件进行统计学分析。结果表明，DEX在肥胖患者体内的消除符合双室模型，与正常体重患者相比[4-5]，AUC、Cmax、Vd和CL均显著性增高，提示给予DEX 负荷剂量时，应适当减少药物剂量，而维持阶段，应适当增加药物剂量。

无独有偶，周东旭等[6]和蔺娜等[7]亦对DEX 在肥胖患者体内的药动学进行了研究。结果表明：肥胖患者的药动学特征符合二室模型。正常体质量组、普通肥胖组和病态肥胖组3组患者之间t1/2α无显著性差异，而AUC和Cmax具有统计学差异。伴随肥胖程度增加，DEX的Cmax增大，Vd增大，t1/2β延长。

除了研究DEX 在健康志愿者和肥胖患者体内药动学以外，国外的麻醉药理学家更多关注DEX在特殊人群（儿童、老年人和肝肾功能不全者等）中的药动学特征。由于DEX 在特殊人群中个体差异更大，剂量更难控制，因此研究DEX在特殊人群中的药动学特征更具有临床应用价值。

根据DEX 说明书之描述“本品在18 岁以下儿童患者的安全性和有效性尚不明确。因此，本品不推荐用于这些人群”，DEX并未获批用于18岁以下的患者。经过体重校正后，在健康儿童体内，DEX的药动学参数可以预测，与成人相似，并且与手术儿童无统计学差异，但t1/2β只有手术儿童的2/3[8-9]。DEX在儿童体内的药动学参数，基于个体大小和成熟程度的差异，导致CL差别最大[10]。Potts等[11]将多个有关DEX的儿童临床试验数据进行汇总分析，结果发现，刚出生婴儿的CL为18.2 L/h·70 kg，1 岁幼儿的CL为 36 L/ h·70 kg，而成熟儿童的CL为42.1 L/h·70 kg，也就是说，1 岁幼儿的CL已经达到成熟儿童的85%。由于儿童处在不断生长发育的过程中，体重和组织器官不断变化，因此导致个体差异较大。

随着年龄的增长，身体脂肪含量不断增加[12]，脂溶性药物DEX具有更大的Vd。另外，血浆蛋白浓度随着年龄的增加而降低，导致血浆蛋白结合率高的药物游离部分增加，因此Vd增大。Iirola 等[4]通过ICU 患者的群体药动学研究发现，年龄和血浆蛋白浓度可以影响DEX的药动学特征。研究表明，由于肝肾功能减退，老年人对DEX 的CL下降，t1/2β延长；血浆蛋白浓度低的老年人，其Vd增大，t1/2β延长。与60岁的老年人相比，80岁老年人的CL降低25%，与Venn等[13]的报道一致。

在肝功能不全患者中，DEX的CL降低，并且个体差异较大。有研究将肝功能不全患者分为轻中重3 组，通过对照研究发现，其CL分别降低41%、49%和68%。与轻度肝功能不全患者相比，重度肝功能不全患者的Vd和t1/2β明显增加或延长，提示肝功能不全患者使用DEX时，要注意调整给药剂量。

与健康志愿者相比，DEX在肾功能不全患者的药动学参数无显著性差异。De Wolf等[14]对6例健康志愿者和6 例肾功能不全患者进行对比研究发现，Cmax、tmax、AUC、CL和Vd均无显著性差异，但肾功能不全患者的t1/2β较健康志愿者减少17%，可能与血浆蛋白结合率降低有关[15]。

综上所述，有关DEX的人体药动学研究尽管已有不少报道，但结果差异较大。另外，国内对特殊人群或特殊疾病患者DEX的药动学研究较少，目前仅仅报道了DEX在肥胖患者中的药动学。因此，作为ICU 最常用的可唤醒镇静剂，DEX 在临床应用时，由于患者个体差异较大，剂量难以精确控制，很有必要开展TDM，以实现个体化给药，最大程度减少不良反应。