早发型重度子痫前期发病机制的研究进展

刘 姿

（南宁市第一人民医院琅东医院，广西 南宁 530022）

妊娠期高血压疾病是一种严重危害母婴健康的妊娠并发症，发病率为2%～7%，其中早发型重度子痫前期(early onset severe preeclampsia，ES-PE)约占妊娠期高血压疾病的0.9%。早发型重度子痫前期（Early onset severe eclampsia）以产妇为唯一的发病群体，该疾病多于产妇分娩过程中或分娩后短时间内发病，该疾病可累及产妇多个器官和组织，有可能导致产妇和新生儿死亡[1]，严重威胁产妇和新生儿的生命安全。早发型重度子痫前期是各国学者研究的重点，本文以目前研究结果为基础，对该疾病前期发病机制进行综述。

1 早发型重度子痫前期

1.1 疾病概述

目前各国学者对早发型重度子痫前期的“早期”标准尚存争议，临床上大多数学者倾向于把发生于24～34周的重度子痫前期称为早发型，但也有学者认为以32周为界定值划分更能反映发病孕周与分娩结局的关系，而将发生于32周以前的重度子痫前期归为早发型。欧洲部分学者认为，发生于分娩过程中，可定义为早发型重度子痫前期，分娩后发病则定义为晚期[2]。我们在此采用大多数人的标准以34周作为分型的界限，主要是从围生儿结局考虑，孕龄达34周的早产儿较34周以前的早产儿预后有很大改善。重度子痫前期的诊断大多数采用乐杰主编的《妇产科学》第7版的标准[3]：即BP≥160／110 mmHg；尿蛋白≥2.0 g／24 h或(++)；血肌酐＞106 umol／L；血小板＜100×109／L；血LDH升高；血清ALT或AST升高I持续性头痛或其它脑神经或视觉障碍；持续性上腹不适；且≤34周并排除妊娠合并慢性高血压、慢性肾炎、肾病综合征及其它血管性病变。也有学者[4]采用美国妇产科医师协会(ACOG)2002年颁布的标准：以收缩压≥160 mmHg。舒张压≥1lO mmHg，尿蛋白定性≥3+，或24 h尿蛋白定量≥5 g诊断为重度子痫前期。早发型重度子痫前期的临床特点主要有妊娠早中期即发生高血压、蛋白尿，随着妊娠进展常表现为严重的高血压，且血压增高的幅度较大，病程进展迅速；尿蛋白出现早且量较高；常伴有明显的自觉症状，如头晕、头痛以及视物不清等。靶器官的损害出现较早。张娟等[5]对162例重度子痫前期患者的临床特点进行观察．结果显示早发型重度子痫前期发病越早，孕周越小，其临床表现随发病时间长短，临床并发症也越严重，其子痫、胎盘早剥、产后出血、胎儿宫内生长受限、视网膜病变的发生率明显高于晚发型重度子痫患者。王小青等[6]也对157例重度子痫前期患者的临床特点进行分析，结果显示早发型前期组蛋白尿（≥3+）、血小板减少的比例及系统产前检查比例高于晚发型组，水肿发生比例低于晚发型组，保守治疗时间长于晚发型组，差异均有统计学意义（P＜O.01）；而年龄和血压(MAP＞140 mmHg)的比例两组无显著性差异。早发型组的胎盘早剥、HELLP综合征、死胎、胎儿生长受限（FGR）的发生率明显高于晚发型组（P＜0.05）。因此，重度子痫前期患者发病时间越早，全身血管痉挛越严重，血压增高持续时间越长，多脏器功能受损也越严重。也有学者在研究中发现，早发型重度子痫前期的病情进展快，且预防困难，产妇多在无征兆的情况下突然发病，如果疾病发生于分娩过程中，用药方面也存在很多禁忌，这为产妇和新生儿生命安全带来了较大威胁[7]。

1.2 流行病学

最早从事早发型重度子痫前期研究的是美国学者。美国学者起初认为早发型重度子痫前期属于一种神经系统疾病，但后续研究推翻了这一理论，使早发型重度子痫前期的研究从神经科独立出来[8-10]。目前的研究上看，该疾病的发病率存在一定的区域性差异，我国、南欧、东南亚部分国家和地区为高发群体，发病率约在4%-8%之间，美国、俄罗斯以及西欧部分国家发病率较低，约为2%～6%，其他国家多在3%～7%左右，也有部分国家缺乏统计资料，无法计算[11-13]。死亡率方面，各国之间差异较大，因受到医疗工作水平影响，发达国家产妇死亡率多在0.4%以下，新生儿死亡率多在2%以下，医疗水平较为落后的国家，产妇死亡率可能高达3%-15%，新生儿死亡率则超过20%[14-15]。

2 早发型重度子痫前期发病机制

2.1 凝血功能相关研究

在此前学者的研究中，以早发型重度子痫前期作为分析对象，牵涉到的凝血功能问题包括凝血酶原时间、凝血时间、血小板计数、抗凝血活酶活性等。一般而言，人体血浆内的凝血因子较为多样，为纤维蛋白原数目最多，通过各种酶的作用，纤维蛋白原可生成为纤维蛋白，从而提升血液的粘稠度[16]。如果产妇体内的纤维蛋白原数目较多（通常较正常成年人高出40%～50%），其血液必然处于高凝状态，也即医学上所说的血栓前状态，这种状态会降低血液的流动性，影响产妇机体组织和器官的血氧供应，被认为是早发型重度子痫前期的诱因之一。另有学者在研究中发现，早发型重度子痫前期产妇，其体内凝血功能和血液循环情况也存在特异性，主要表现为内源/外源性功能的变化，进一步增加凝血功能。如产妇体内的抗凝蛋白，数目往往较正常成年人减少约30%-50%，血小板和小细胞的活性则有所增加，血管受此影响，也会自然提升凝血功能[17]。另有学者发现，当产妇体内血小板聚集时，会增加血栓形成的概率，导致血管痉挛的问题，激发纤溶亢进。这会导致产妇体内的高凝状态持续存在，增加早发型重度子痫前期的发病几率和危害[18]。

2.2 遗传基因相关研究

针对遗传基因的相关研究时间尚短，主要受到生物学的推动，尤其是分子生物学。相关学者在研究中发现，早发型重度子痫前期产妇的基因存在异常，这种异常主要表现在多态性方面。如部分产妇血管中活性物质可能出现突变，较正常成年人略少。也有部分产妇体内的内皮生长因子（主要是血管内）、血管紧张素转化酶等存在突变，部分元素缺乏，综合引起血管内物质比例、机体内物质比例的异常变化。此前美国学者在研究中发现，大部分早发型重度子痫前期产妇的血管紧张素原处于相对缺乏状态，导致PT浓度的异常变化，其活动也因此大为增加。当产妇处于分娩过程中、分娩后，其体内的PAI-1水平会快速持续上升，导致纤溶酶原的活性水平随之增加，首先在产妇机体毛细血管处形成血栓，之后导致绒毛以旋螺小动脉内血栓形成。这些问题均会导致凝血功能的提升，影响血液的正常循环，早发型重度子痫前期的发生率随之提升[19]。

2.3 生殖系统相关研究

针对生殖系统的相关研究，时间最长、理论成果也最丰富，大部分学者认为早发型重度子痫前期的发病几率与产妇子宫内血管、胎盘血管的异常存在关联。一般而言，妊娠活动会导致子宫蜕膜被滋养细胞浸入，螺旋动脉受到影响后，其终末段出现变化，滋养细胞浸入血管壁、子宫边缘，这导致螺旋状动脉持续产生作用，血管腔体扩大，胎盘的血液循环总量增加，产妇机体其他组织的血氧供给受到影响。与之相对，早发型重度子痫前期产妇的子宫血管工作能力不足、胎盘缺血，胎儿发育同样受阻，其典型情况为胎盘凋亡速率的增加。在其他学者的研究中，早发型重度子痫前期与氧气供应、滋养细胞数目/敏感性变化直接相关，当产妇机体受到种种因素影响，导致血氧供给异常时，滋养细胞无法发挥作用，有较大可能发展为早发型重度子痫前期。此外，也有学者从免疫学的角度进行了分析研究，提出免疫系统异常导致早发型重度子痫前期的理论，其科学性也得到了论证。

3 总 结

综上，早发型重度子痫前期会严重危及产妇和新生儿生命安全，其流行病学具有一定的特异性。从发病机制上看，产妇凝血功能、子宫以及胎盘情况、遗传基因的表达可作为分析的重点，后续工作中，需要结合发病机制来重视早发型重度子痫前期的临床治疗，以提升产妇和新生儿结局。