嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗进展

郑 璞,谭煌英

郑璞,北京医院急诊科 北京市 100005

谭煌英,中日友好医院中西医结合肿瘤内科 北京市 100029

0 引言

嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一种慢性的、由过敏原驱动的、免疫介导的食道疾病[1,2].在欧美国家男性：女性患病率之比约为3：1,总患病率在10-57例/10万人之间,在有相关症状的患者中更高[3,4].国内尚未见到该病在中国病流行病学的相关报导.其基本发病机制是：持续未被控制的食管慢性炎症逐渐引发食管运动障碍、组织顺应性降低及纤维狭窄,从而引起吞咽困难及食物嵌塞的临床表现[5,6].儿童主要表现为固态食物吞咽困难、食物嵌塞及因上述原因继发的发育不良[5].成年人多表现为进食困难、胸痛、食物反流、食物嵌塞[7].尽管我们对EoE的理解和认识在逐步改善,但从症状出现到明确诊断仍有明显延迟[8].诊断的延迟会给患者带来不良后果,因为食管狭窄形成的风险随着诊断的延迟每年都在增加[5].这篇综述的目的是提供一些关于EoE的诊断及治疗的新进展,以助于我们对EoE有一个更好的认识.

1 诊断

根据美国胃肠病学院EoE临床指南2013版诊断标准：EoE是一种临床-病理疾病,诊断时必须同时考虑临床和病理信息,二者不可分割.EoE的诊断标准：(1)食管功能紊乱相关的症状;(2)食管活检显示以嗜酸性粒细胞为主的炎症,其特征是嗜酸性粒细胞≥15/HPF;(3)黏膜嗜酸性粒细胞增多局限于食管,质子泵抑制剂(protonpump inhibitors,PPI)试验治疗后持续存在;(4)除外食管嗜酸性粒细胞增多的继发原因;(5)治疗(饮食剔除、局部皮质激素)有效支持诊断,但非必需[9].

1.1 可视化检查

1.1.1 普通内窥镜：通过内窥镜直接观察食管管腔和黏膜不仅提供有用的诊断信息,而且使医生能够获得食管活检,以便明确诊断和疾病分层,确诊后以EoE内窥镜参考评分来量化疾病分层.其主要评估指标是：食管的水肿程度、渗出物多少、环装裂隙及纵行裂隙数量、食管狭窄程度[10-12].目前的研究表明有42%的食管活检中没有足够的固有层,导致明确是否存在上皮下纤维化困难,因此,建议最少取七块中远段食管片段以明确是否存在食管上皮下纤维化.

1.1.2 经鼻内窥镜(transnasal endoscopy,TNE)：TNE是一种最新的诊断工具,由于其安全性、成本效益、可行性和患者的偏好,临床医师可能会倾向于广泛采用它[13].TNE在只使用表面麻醉的情况下可取得近端食道的活检组织.在对中老年患者进行的研究中表明,与使用标准内镜钳进行内镜检查的同一受试者相比,黏膜活检的总表面积没有显著差异[13].超过一半的患者更喜欢这种方法,但对诊断的准确率上是否与普通内窥镜相似,需要在更大的队列中进行进一步的验证.

1.1.3 食道造影：可以通过吞咽造影剂及X线检查检测EoE中的纤维狭窄变化[14].然而,因该病相对少见,需要寻找对该病熟悉的影像医生对图像进行解读,这可能存在一定困难.

1.1.4 内镜下管腔功能成像探针(endoscopic functional lumen imaging probe,FLIP)：评价EoE患者食管口径和扩张性的一种新的、被广泛接受的内镜方法.FLIP使用高分辨率阻抗平面测量法来确定沿轴向食管横截面的压力和几何变化[15,16].食管扩张性降低也是小儿EoE病变的特征[6],其对早期诊断EoE并及时治疗以防止病理性的组织重塑有积极意义,因此FLIP确立了其在EoE严重程度评估、疾病分层和治疗反应评估中的重要性.

1.2 侵入性较小的检查 由于反复内镜取活检具有侵入性,因此国外发明了一些诊断EoE和评估疾病活动的微创方法.

1.2.1 细胞海绵(Cytosponge)：是一种被压缩在可溶解的明胶胶囊中的绳系球形网状海绵,患者吞下后,再通过绳子从口中取出.该方法制备的食管组织标本安全、耐受性好,可用于组织病理学分析.细胞反应性和组织学活性的敏感性和特异性分别为75%和86%[17,18].

1.2.2 食管管柱试验：类似于Cytosponge的操作方法,可捕获粘附的管腔分泌物,但主要分析其中含有的嗜酸性粒细胞衍生的蛋白质,可反映EoE中的黏膜炎症[19].

1.2.3 食道刷洗：包括内镜下食道刷洗和经鼻胃管盲性食道刷洗[20,21],检测刷洗液中嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(esophageal levels of eosinophil-derived neurotoxin EDN)的水平,对该病病情检测同样有一定意义.

1.2.4 食管黏膜电阻抗：测量食管黏膜表面的电阻抗是评估EoE疾病活动的另一种新方法[22,23].黏膜阻抗探针检测阻抗变化,被认为与食管屏障功能缺陷有关.黏膜阻抗与食管嗜酸性粒细胞计数和EoE的严重程度成反比,从而能够快速确定和监测EoE的活动[24].

1.3 潜在的生物标志物 血清EoE相关细胞因子、趋化因子和血清蛋白等尚未证明其作为EoE的血清学生物标志物的临床实用性[25-27].研究发现EoE患者的外周血绝对嗜酸性粒细胞计数(AEC)升高,而血清嗜酸粒细胞过氧化物酶水平、血清嗜酸粒细胞过氧化物酶水平与AEC的比值较低,与食管嗜酸性粒细胞密度呈负相关,因此被认为是潜在的生物标志物[28].多个食物特异性血清IgE抗体相关物与非特异性胃肠道症状的EoE儿童相关,可能有希望用于EoE患者的分层[29].血清食管上皮特异性自身抗体,包括抗桥粒芯糖蛋白3(desmoglein,DSG3)IgG4和抗胶原XVII(anti-collagen XVII,NC16A)IgG4,在EoE患者明显升高,其中抗NC16A IgG4,在接受局部皮质类固醇治疗后较前降低[30].这些新兴的生物标记物虽然有希望成为诊断的重要标记物,但还需要更加详实的的证据进行验证.

2 治疗

目前还没有被美国食品药品监督管理局批准专门针对EoE治疗的药物.当前EoE的治疗主要是综合性的治疗包括：长期皮质类固醇治疗、PPI、饮食剔除治疗、生活方式改变以及定期复查的内镜诊断和疗效评估,必要时可通过内镜扩张改善症状[31,32].还有一些生物制剂正在进行临床研究,包括dupilumab,一种针对白细胞介素(interleukin,IL)-13和IL-4受体α链的单克隆抗体[33].

2.1 皮质激素 口服局部皮质类固醇控制炎症是EoE治疗的主要方法之一[31].在美国,氟替卡松作为雾化吸入制剂和口服布地奈德粘性制剂是两种最常用的治疗EoE的局部皮质类固醇[34].大量研究证明,局部应用皮质类固醇可抑制食管上皮性炎症,改善黏膜屏障完整性和组织学重塑,从而改善食管直径、扩张性和食物嵌塞率[35,36].口服粘性布地奈德治疗在儿童和青少年EoE中比丙酸氟替卡松有更好的内镜和组织学改善;这可能是由于口服粘性皮质类固醇制剂有更好的食管黏膜沉积[37].在患有EoE的儿童中,长期维持剂量的雾化和吞咽氟替卡松被发现是安全的,并在组织炎症、固有层纤维化、内镜特征和临床症状方面取得了改善[36].最近,关于治疗EoE的一项诱导-维持性皮质类固醇方案被提出[38].在本方案中,对于成人EoE患者,1 d两次给予1 mg布地奈德诱导治疗2-4 wk,达到临床疗效后,予以1 d两次0.25 mg的维持治疗,如果患者持续6 mo以上深度缓解,包括临床症状改善、内镜下炎症缓解(完全没有白色渗出物和水肿)、组织学炎症缓解(嗜酸性粒细胞计数峰值小于5个嗜酸性粒细每高倍视野),则可停止使用皮质类固醇,使用该方案,只有9.4%的成年EoE患者在89 wk时获得了深度缓解,同时有81.8%的患者在中位22.4 wk后出现EoE临床反复.在另一项研究中,成人EoE患者每隔1 d一次布地奈德0.25 mg维持剂量是无效[39].这些研究表明,EoE可能需要更高的皮质类固醇维持治疗剂量.在药物不良反应方面：在接受局部吞咽皮质类固醇治疗的患者中,约20%(0%-26%)出现无症状的食管念珠菌病[40];还有研究表明,大剂量吞咽局部丙酸氟替卡松或口服粘性布地奈德的儿童会出现肾上腺功能不全[41,42],所以定期监测患者的肾上腺功能是有必要的.

2.2 PPI PPI是目前广泛认可的EoE一线治疗药物,PPI治疗除了抑制酸性环境外,还能调节食管炎症[43].最近一项33项研究的荟萃分析,包括619名有症状的EOE患者,证明PPI治疗使60.8%患者获得临床症状的缓解,50.5%的患者获得组织学的缓解[44].一项包括57名患儿的研究提示,初始接受1 mg/kg(最多40 mg)剂量1 d两次,持续8 wk,之后每天1 mg/kg(最多40 mg)剂量1 d一次维持一年后,其中86%和70.1%的儿童分别获得了临床缓解和组织学缓解,且具有足够的安全性[45],同一亚组中的12名儿童中的11名(91.6%)在第二个12 mo期间埃索美拉唑维持剂量进一步降低至0.5 mg/kg每日一次的治疗,其组织学缓解持续2年.虽然PPI存在一些副作用,包括腹泻、腹痛、头痛和荨麻疹,但也是相对轻微和罕见的[45],目前认为在初始治疗时可能需要大剂量的诱导治疗,以达到炎症调节和黏膜屏障恢复的治疗效果,之后将维持剂量减至最低有效剂量,尽量减少药物不良反应.

2.3 饮食剔除治疗 剔除食物源性抗原刺激对于实现EoE患者的组织学和临床缓解是非常有效的[46],但患者的治疗依从性是一个重大的挑战.有研究表明,要素饮食(包括人体所需易于消化的营养要素的化学精制食品)4 wk改善了88%的临床症状,71%的患者获得了组织学变化,黏膜屏障完整性得到改善,关键细胞因子如IL-13、IL-5和胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)的基因表达显著降低[47,48].还有研究表明,通过要素饮食疗法,88%的EoE患者的食管炎症得到改善;通过六种饮食剔除(Six food rejection diets,TFED),(不包括牛奶、小麦、鸡蛋、大豆、坚果和海鲜),74%的食管炎症得到改善;通过四种饮食剔除(four food rejection diets,TFED),(不包括牛奶、小麦、鸡蛋和大豆)策略,64%的食管炎症得到改善[49,50].一项包括1128名儿童和189名成年EoE患者进行的33项研究的荟萃分析表明,要素饮食对90.8%的病例有效,SFED为72.1%,过敏试验指导下的饮食对45.5%的病例有效[46].通过皮刺试验和变应原贴片试验进行的过敏试验指导的选择性饮食在成人EoE中的疗效并不理想,因此通常并不推荐[51].虽然要素饮食,SFED或FFED被证明是有效的,但可能导致不必要的饮食限制,所以近期提出了一种新的饮食剔除策略.在一项多中心前瞻性临床试验中,EoE患者实施2-4-6逐步饮食剔除策略,尽早确定了EoE的食物触发因素,从而避免了不必要的饮食限制[52].简单地说,患者首先开始两种食物剔除饮食(two food rejection diets,TFED)排除了牛奶和含谷物的麸质.无应答者按顺序增加到FEED,额外排除了鸡蛋和豆类,最终进入SFED,排除了坚果、鱼类.每次饮食剔除治疗持续6 wk,有43%的TFED组、60%同时接受TFED和FFED患者以及79%的接受三级饮食剔除治疗的患者最终实现了EoE缓解[53].但也有人认为,在6 wk试验后宣布饮食剔除治疗失败过早,当饮食剔除治疗延长到平均10 wk时,组织学上最终可以观察到饮食剔除治疗的食管良性变化[53].

2.4 相关生物疗法 QAX576,一种抗IL-13单克隆抗体,降低了食管嗜酸性粒细胞和EoE相关基因的表达,但没有显著改善临床症状[31].RPC4046,同样是抗IL-13的单克隆抗体,降低了食管嗜酸细胞计数,同时改善了EoE患者的内镜特征和吞咽困难,特别是类固醇难治性EoE患者[31].Dupilumab,一种针对IL-13和IL-4受体α链的抗体,最有可能成为EoE的所谓的孤儿药物,在一项为期12周的Ⅱ期随机双盲安慰剂对照临床试验中,对47例中度至重度EoE的成人患者进行了600 mg皮下注射负荷剂量的Dupilumab,随后每周300 mg皮下注射,治疗第10 wk时,Straumann吞咽困难仪评分降低了3点(45%改善率),安慰剂组的降低了1.3点(19%改善率),治疗组的组织学缓解(总的上皮内嗜酸细胞峰值计数ORE)较治疗前降低了93%,而安慰剂组的ORE增加了14%,且治疗组较安慰剂组食管扩张性明显改善[33].

2.5 内镜下扩张治疗 如出现纤维狭窄、有吞咽困难症状的EoE可以通过缓慢、渐进的内镜下扩张治疗来缓解,且患者耐受性良好[54].在对845名接受了1820次扩张的EoE患儿和成人进行的荟萃分析中,临床有效率为95%,并发症发生率非常低(穿孔0.38%,出血0.05%,住院0.67%)[55],重复多次扩张的预测因素是一个较小的食道直径基线值,这些患者通常会在一年内进行第二次扩张治疗[54].

3 结论

EoE的最新研究进展正在不断改善我们的诊断和治疗方法.目前的诊断仍然依赖于内镜下食管活检的组织采集和组织病理学分析.建议内镜活检需要更加深取一些,尽量包括固有层,才能更准确地描述EoE严重程度.当然目前也在研究一些相对无创性的诊断方法.目前被业界认可的治疗策略,包括利用饮食剔除以排除抗原刺激、皮质类固醇以及PPI的治疗,以控制组织炎症和病理组织重塑,根据病情轻重可选择单一或联合治疗,建议由饮食剔除治疗开始逐步联合PPI和/或激素治疗.对于存在食管纤维狭窄的病人,内镜下扩张治疗可以有不错的疗效及安全性,但通过合适的药物和去敏饮食疗法是可以避免进展到这一步的.Dupilumab是一种新兴的治疗EoE的药物,有希望获得孤儿药物地位.鉴于EoE患者治疗方案的复杂性且需要频繁的随访,我们需要一种多模式、多学科合作的管理方法来为患者提供更好的服务.