遗传性压力易感性周围神经病散发病例临床及电生理分析

马明明 付 俊 李书剑 杨 亮 庞 咪 宋 佳 李 刚 张杰文

河南省人民医院神经内科，河南 郑州 450003

遗传性压力易感性周围神经病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP)是一种少见的常染色体显性遗传性周围神经病，致病基因为周围髓鞘蛋白22(PMP22)基因[1-2]，临床上以反复发作的、易受嵌压部位的周围神经麻痹为特点，通常会被轻微的压迫或牵拉诱发。临床表现复杂多样，可以为单神经病、多发性单神经病、多发性周围神经病、臂丛神经病[1，3]，少数患者可有中枢神经系统受累[4-5]，散发性病例容易漏诊、误诊。本文回顾性分析5例散发性HNPP，探讨其临床及电生理特征，以提高临床对该病的诊断。

1 资料与方法

1．1临床资料回顾性分析就诊于河南省人民医院神经内科的5例HNPP患者的临床资料。

病例1，男，27岁，主因“右手麻木无力20余天”入院。20余天前抬重物后出现右手麻木，以小指、无名指明显，伴右侧小指无力，屈曲畸形，休息及对症治疗无缓解。既往无肢体麻木无力史。父母体健，家族内无类似疾病史。神经系统体格检查：神志清楚，言语流利，高级皮层功能及脑神经检查正常；右前臂内侧腕关节上10 cm处以远痛触觉减退，右侧手掌尺侧、小指、环指尺侧痛触觉减退；右侧小指、环指屈指肌力4级，余肢体肌力5级，无肌肉萎缩，四肢腱反射对称引出，病理征阴性。辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、血糖、自身抗体谱、类风湿因子、免疫固定电泳、甲状腺功能、维生素B12、肿瘤标志物均未见明显异常；脑脊液压力及常规正常，脑脊液蛋白0.88 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)。头颅MRI未见明显异常；颈椎MRI示颈椎曲度变直，C4-5、C5-6椎间盘轻度膨出。

病例2，男，63岁，主因“右足下垂15 a，左前臂麻木疼痛4 a，右足疼痛15 d”入院。15 a前右足下垂，无明显缓解或加重；4 a前左上肢麻木疼痛，左前臂明显，间断出现，每次持续数分钟至数天可自行缓解；15 d前行走时出现右足底及右足外侧疼痛，并出现左前臂麻木疼痛加重。既往体健，家族内无类似疾病史。神经系统体格检查：左前臂内侧痛触觉减退；右足及足趾背屈肌力0级，余肢体肌力5级，右侧小腿前群肌肉萎缩，双下肢腱反射消失，上肢腱反射对称引出，病理征阴性。辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、血糖、免疫固定电泳、自身抗体谱、甲状腺功能、肿瘤标志物均大致正常；脑脊液蛋白0.66 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)。头颅MRI示轻度脑白质病变。

病例3，男，13岁，主因“双手麻木伴小指屈曲畸形21 d”入院。21 d前双肘部受压后出现双手尺侧麻木，双小指屈曲畸形，右手程度较重。既往无肢体麻木无力，父母无类似表现。体格检查：双侧手掌尺侧及小指针刺痛觉减退，双侧小指屈指肌力4级，余肢体肌力5级，无肌肉萎缩，双侧肱二头肌腱反射减弱，病理征阴性。辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、血沉、自身抗体谱、类风湿因子均未见异常；脑脊液蛋白 0.34 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)。X线：双手、肘关节未见明确骨质病变；颈椎MRI：大致正常。

病例4，男，15岁，主因“左上臂无力伴右手麻木无力7 d”入院。7 d前做俯卧撑后出现左胳膊上抬困难，右手麻木，右手不能持筷，右手指不能并拢。既往无类似病史，无家族史。体格检查：感觉正常，左上肢平举肌力4级，右手并指肌力3级，右侧“爪形手”，四肢腱反射正常引出，病理征阴性。辅助检查：血常规、肝肾功能、自身抗体谱未见异常。颈椎及左肩关节MRI大致正常。

病例5，男，27岁，主因“右手尺侧麻木14 d”入院。14 d前右肘部压迫后出现右手麻木，主要在右小指和无名指，右手活动尚可。无家族史。体格检查：右侧小指针刺痛觉减退，右小指背屈肌力4级，余无特殊。辅助检查：血常规、血糖、自身抗体谱等未见明显异常。

1．2方法

1．2．1 神经电生理检查：用肌电图仪对患者进行神经传导速度检查，检查神经包括双侧正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经和腓肠神经。运动神经传导项目包括远端运动潜伏期(distal motor latency，DML)、复合肌肉动作电位波幅(compound muscle action potential，CMAP)、运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)，对于神经易嵌压部位，尺神经在肘部附近测量肘上5 cm-肘下5 cm、肘下5 cm-腕MNCV，腓总神经在腓骨小头附近测量腓骨小头上-腓骨小头下、腓骨小头下-踝MNCV。感觉神经传导项目包括感觉神经动作电位波幅(sensory nerve action potential，SNAP)、感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。

1．2．2 基因检查：经知情同意后采集患者静脉血2 mL，应用EDTA管进行抗凝，提取DNA后，用多重连接探针依赖扩增(MLPA)技术检测样本的PMP22基因外显子有无缺失或重复。

2 结果

2．1神经电生理结果5例患者均出现四肢多发感觉运动神经损害，神经易嵌压部位出现脱髓鞘改变，以肘部和腓骨小头处为著。5例正中神经DML不同程度延长，MNCV正常或轻度减慢。5例尺神经MNCV在远端(肘下-腕部)正常或轻度减慢，而在易嵌压的肘部(肘上-肘下)明显减慢。5例腓总神经DML明显延长，MNCV在远端(腓骨小头下-足背)轻度减慢，在腓骨小头处(腓骨小头上-腓骨小头下)4例明显减慢，1例轻度减慢。5例胫神经DML延长，MNCV正常或轻度减慢。3例患者(例1、例2、例5)四肢感觉神经受累明显，例3与例4感觉神经受累较轻(表1，图1)。

2．2基因检查结果5例患者均存在PMP22基因大片段杂合缺失突变，基因确诊HNPP(图2～3)。

2．3治疗及随访5例患者均给予维生素B1、甲钴胺营养神经治疗。1个月后随访，病例1右手麻木无力明显缓解，病例2右足及左上肢疼痛缓解，右下肢无力较前无改善，病例3双手麻木无力缓解，病例5右手麻木减轻。病例4于1周后左上肢无力及右手麻木无力减轻。

图1 病例1运动神经传导速度图Figure 1 Motor nerve conduction velocity studies of case 1

表1 5例HNPP患者的神经传导速度检查结果

注：DML：远端运动潜伏期(distal motor latency)；CMAP：复合肌肉动作电位(compound muscle action potential)；MNCV：运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity)；SNAP：感觉神经动作电位(sensory nerve action potential)；SNCV：感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity)；-：未引出波形

图2 基因检测结果图 A：病例1；B：病例2；C：病例3Figure 2 Genetic results of HNPP.A：Case 1；B：Case 2；C：Case 3

3 讨论

本文报道5例以单神经病或多发性单神经病为表现的散发性HNPP患者。病例1为青年男性，急性病程，临床表现为右侧尺神经麻痹；病例2为老年男性，慢性病程，主要表现为右侧腓总神经、腓肠神经及左侧尺神经麻痹；病例3为青少年，急性病程，表现为双侧尺神经麻痹；病例4为青少年，急性病程，表现为左侧腋神经及右侧尺神经麻痹；病例5为青年男性，急性右侧尺神经麻痹。5例患者临床表现各不相同，且均无家族史，其中2例脑脊液蛋白升高，很容易误诊为免疫性周围神经病，漏诊HNPP。四肢神经传导速度检查提示广泛性感觉运动神经病，尤其是在神经易嵌压处存在脱髓鞘损害，高度提示HNPP，PMP22基因存在大片段杂合缺失突变，确诊为HNPP。

图3 基因检测结果图 A：病例4；B：病例5Figure 3 Genetic results of HNPP.A：Case 4；B：Case 5

目前缺乏HNPP明确的患病率，不同地区报道的患病率有所差异，大致在0.84/10万～16/10万[6-7]，最近韩国对新生儿基因突变的筛查提示PMP22基因缺失突变率高达58.9/10万[8]，国内对HNPP仅限于病例报道，且多为家系报道[9-10]，缺乏流行病学资料。HNPP临床表现多种多样，部分症状轻微或不典型而漏诊，因此其患病率可能更高。

HNPP为常染色体显性遗传性疾病，多数患者有阳性家族史，临床上该病主要表现为单神经病或多发性单神经病，急性或亚急性起病，可反复发作，神经易嵌压部位最易受累，常出现尺神经、腓总神经、桡神经麻痹的症状体征，该病多为良性病程，数天或数月内症状基本完全恢复[11-18]。HNPP临床异质性明显，不典型表现包括全身性肌无力、慢性尺神经病、腕管综合征、慢性感觉性多神经病、吉兰-巴雷综合征样表现、腓骨肌萎缩症(CMT)样表现，使HNPP诊断困难[11，19-26]。本研究2例患者为单神经病，3例为多发性单神经病，均无家族史，且病例1、3、4、5为首次发病，病例2为慢性病程，很容易漏诊HNPP。既往认为HNPP的感觉症状均为非疼痛性感觉障碍，但最近报道疼痛可能是HNPP的一个主要症状[12，27-30]，病例2也在病程中出现不同肢体部位的疼痛。2例患者脑脊液蛋白升高，容易误诊为免疫性神经病，给予不必要的糖皮质激素或丙种球蛋白治疗，关于HNPP脑脊液蛋白含量的报道较少，DEGOS等[13]报道1例表现为吉兰-巴雷综合征表型的HNPP患者，其脑脊液蛋白升高，同为PMP22基因突变的CMT1A患者脑脊液蛋白也可以升高，可能与神经根增粗导致脑脊液循环障碍有关[14]。

HNPP神经电生理异常比临床症状更广泛，即可以出现亚临床神经损害[31-36]。典型的电生理表现为易受嵌压部位神经传导速度减慢，而在非嵌压部位神经传导速度正常或轻度减慢，其中腓总神经在腓骨小头、尺神经在肘部最易受嵌压[2]。GOUIDER等[15]研究发现对HNPP有高度提示作用的电生理改变包括：双侧正中神经DML延长，双侧正中神经掌-腕SNCV减慢，双侧腓总神经DML延长或MNCV减慢。最近ROBERT-VARVAT等[2]提出针对30岁以下HNPP患者的电生理诊断标准：至少一侧尺神经在肘部出现MNCV减慢，至少一侧腓总神经出现DML延长，双侧正中神经DML延长，该标准对HNPP诊断的敏感性>90%。本文5例患者双侧尺神经及腓总神经MNCV在肘部或腓骨小头处明显减慢，正中神经及腓总神经DML明显延长，符合上述电生理标准。HNPP周围神经受累并非总是双侧，且电生理异常比临床症状更广泛，因此对怀疑HNPP的患者应行双侧正中神经、双侧尺神经、双侧腓总神经及至少一侧胫神经的神经传导速度检查，且应包括尺神经的肘部、腓总神经的腓骨小头处[2，37-46]。

基因检测是诊断HNPP的金标准，大部分由PMP22基因大片段杂合缺失突变引起，约10%的患者由PMP22基因微小突变引起，包括缺失、插入及点突变[16]，对怀疑HNPP的患者，可先行MLPA检测有无PMP22基因大片段缺失突变，对MLPA阴性患者，可行二代测序检测有无PMP22基因微小突变。

HNPP临床表现多种多样，散发患者容易误诊、漏诊，规范的神经电生理检查具有重要诊断价值，基因检测可明确诊断。