Ⅰ型神经纤维瘤(NF1)相关癫痫的诊疗研究进展

李永钦 张伊佳 毛雨鸽 秦 炯

北京大学人民医院，北京 100044

Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，活婴患病率约1/4 000。本病最早由VON RECKLINGHAUSEN于1882年描述，因此本病也被称为von Recklinghausen病[1-3]。NF1主要表现为多发性神经系统肿瘤、皮肤色素斑、血管系统及其他脏器病变。癫痫是NF1患者常见的神经系统表现，NF1患者大多数癫痫发作是局灶性的，NF1相关癫痫患者最常出现的头颅影像学表现是脑肿瘤及皮质畸形，但仍有部分患儿的头颅MRI检查无明显异常。合并皮质畸形的NF1相关癫痫患儿应用抗癫痫药物(antiepileptic drug，AED)治疗效果欠佳，对于有明确致痫灶的病例，应考虑行病灶切除手术[4]。近年来相关研究取得一定进展，但国内相关报道较少，本文着重对NF1相关癫痫的临床特征、诊断要点、发病机制及治疗研究进展进行综述，以提高此病的诊疗水平。

1 NF1相关癫痫的临床特点

NF1患者临床表现累及多个系统，包括皮肤黏膜的色素病变、骨发育异常及神经系统症状等。其神经系统表现主要包括视神经胶质瘤、智力发育障碍、癫痫等。其中癫痫在NF1患者中患病率为4%～13%，远高于普通人群[1，5]。研究显示，NF1相关癫痫患病率无显著性别差异，但部分研究显示男性或稍多于女性，约77%的患者首次发作于儿童或青春期[1]。

NF1相关癫痫患者可表现为多种癫痫发作类型或癫痫综合征，但目前认为NF1患者的癫痫发作以局灶性发作为主。超过一半的脑电图结果显示异常，异常脑电图中约75%表现为局灶性异常放电，但仍有部分患者的脑电图记录无明显异常[6]。约88%的NF1相关癫痫患儿头颅MRI可见异常，其中最常见的结构性病变是脑肿瘤和皮质发育畸形，因此目前认为NF1患儿癫痫发病率较高与NF1背景下的结构性脑组织病变有关[1，3]。在OSTENDORF等[6]回顾性研究的51名NF1相关癫痫的患者中，4例明确了癫痫综合征类型，包括1例青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME)以及3例儿童失神性癫痫(childhood absence epilepsy，CAE)。MASTRANGELO等[7]报道了1例10岁的NF1患儿表现为复杂癫痫综合征——Foix-Chavany-Marie样综合征，表现为智力低下、癫痫及假性延髓麻痹。

多数NF1患者行头颅MRI检查可见异常，其特征性的改变包括神经纤维瘤明亮物(neurofibromatosis bright objects，NBOs)、视神经胶质瘤、颅内肿瘤等表现，其中NBOs在NF1患者中的阳性率高达75%，在4～10岁的患儿中阳性率甚至高达93%。HSIEH等[8]对172例NF1患者的头颅MRI检查结果进行了回顾性分析，结果显示，NBOs及视神经胶质瘤与癫痫发作无关，而合并脑肿瘤的NF1患者癫痫发作比例更高。这一结论与随后的研究结果一致[1]。PECORARO等[1]报道了3例NF1相关癫痫合并内侧颞叶硬化(mesial temporal sclerosis，MTS)患者，行颞叶切除术后癫痫均得到控制，提示癫痫发作与MTS可能相关。此外，BARBA等[9]对12例头颅MRI检查可见致痫灶的NF1相关难治性癫痫患者行病灶切除手术治疗，其中5例患者术后病理提示发育不良性神经上皮肿瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumour，DENT)，这一结果提示NF1患者中DENT可能与癫痫的发生相关，但目前尚无大样本量的相关报道。

NF1是常染色体显性遗传病，但NF1患者中新生突变并不少见。值得注意的是，OSTENDORF等[6]对536例NF1患者的回顾性分析显示，如果患者有NF1的家族史，则NF1突变基因来源于母亲的比例稍高，结果有显著性差异。在MCCANN等[10]对370例NF1患者的横断面研究中也得到一样的结论，但目前仍无其他更高证据级别的相关报道。

2 NF1相关癫痫的诊断要点

目前，NF1的诊断主要依据1987年美国国立卫生研究所(National Institutes of Health，NIH)共识发展会议提出的统一NF1诊断标准[11]。以下7项中符合2项或2项以上者即可诊断：(1)6个或6个以上的牛奶咖啡斑(最大直径，青春期前患者≥5 mm，青春期后患者≥15 mm)；(2)腋窝或腹股沟雀斑；(3)2个或2个以上的Lish结节(虹膜黑色素错构瘤)；(4)特征性骨损害(如伴或不伴胫骨假性关节的长骨皮质变薄，蝶鞍发育不良)；(5)视神经胶质瘤；(6)神经纤维瘤(≥2个任何类型的神经纤维瘤或≥1个丛状神经纤维瘤)；(7)一级亲属患NF1。

与其他病因所致的癫痫一样，NF1相关癫痫的诊断主要依赖于临床表现、脑电图以及神经影像学检查。脑电图检查有助于明确诊断并鉴别癫痫发作类型。OSTENDORF等[6]回顾了35例NF1相关癫痫患者的64份脑电图结果，结果超过一半的脑电图记录可见异常，其中约75%的异常脑电图表现为局灶性异常放电。如前所述，NF1患儿易合并癫痫可能与NF1背景下的结构性病变有关，且存在致痫灶的患者往往药物治疗效果较差，因此患者的神经影像学检查以明确是否存在颅内病变以及病变位置是必要的。同时，研究显示，既往头颅MRI未见异常的患者中，40%的患者第一次癫痫发作后复查头颅MRI可发现新的病变，因此，如果NF1患者出现癫痫发作均应完善头颅MRI检查，不论其既往的检查结果是否可见异常[6]。

值得注意的是，当NF1患者癫痫发作时，需要明确其发作是否与NF1相关。SANTORO等[12]对19例出现癫痫发作的NF1患儿进行了回顾性分析，结果约50%的患儿癫痫发作与NF1间未找到关联的证据，MRI检查可见结构异常的患儿中3例癫痫发作与NF1并不明确相关。因此，当NF1患儿出现癫痫发作时，临床医生除需要通过神经影像学检查以明确是否合并脑肿瘤外，还应排除脑积水、脑血管病变等其他可能导致癫痫的情况，如发现患儿的癫痫与NF1没有明显相关性，应进一步寻找可能的病因，对于不明原因者，可按照“一般”癫痫进行管理。

3 NF1相关癫痫的发病机制

NF1是由于NF1基因突变所致，该基因位于染色体17q11.2，编码神经纤维瘤蛋白(neurofibromin)。神经纤维瘤蛋白是一类GTP酶活化蛋白，通过催化GTP-Ras水解为GDP-Ras，从而抑制原癌基因p21-Ras的表达，防止肿瘤的发生。NF1患者由于缺乏神经纤维瘤蛋白，Ras基因活化，导致不受控制的细胞增殖与分化[13]。

目前，研究表明，神经纤维瘤蛋白可能参与调节突触可塑性、血管内皮细胞增殖、神经递质释放及离子通道等多个方面参与癫痫的发生。首先，既往研究显示，在神经系统发育过程中，神经纤维瘤蛋白首先影响神经元的迁移和突触的生长，然后通过激活PKA-Ena/VASP通路控制脊髓的发生[14]。NF1患者异常的神经发育以及脑内神经元间异常的突触联系共同参与癫痫的发生。其次，NF1蛋白可能通过调节GABA的释放参与癫痫的发生。CUI等[15]发现NF1基因单倍体小鼠突触γ-氨基丁酸(GABA)释放增加，并以此解释该小鼠出现的认知障碍以及长时程增强(LTP)的缺陷，但GABA水平升高似乎与NF1患者易患癫痫的倾向不符。而STAFSTROM等[13]认为突触GABA释放增加仅仅引起局部神经元抑制效应，但会引起神经系统总体兴奋性的增加。最后，离子通道功能紊乱在NF1相关癫痫的发病机制中的作用逐渐被重视。MOUTAL等[16]综述了已发现的NF1相关离子通道功能紊乱，结果表明，离子通道功能紊乱在NF1患者的神经系统表现中发挥重要作用。因此，NF1患者神经系统离子通道功能紊乱可能引起神经系统兴奋性的升高，从而参与癫痫的发生。

尽管越来越多的研究阐述了NF1蛋白在突触可塑性、神经递质释放和离子通道功能的调节等多方面的重要作用，但目前NF1患者易发癫痫的机制尚未完全阐明，NF1基因及其蛋白在神经系统发生与发育过程中的重要作用以及NF1患者神经系统病变与癫痫发作的关系仍有待于进一步研究。值得注意的是，REN等[17]观察到NF1蛋白在皮鲁卡品点燃大鼠癫痫模型中表达升高，且敲除NF1基因后，大鼠癫痫发作的潜伏期延长，发作频率和持续时间降低，提示NF1蛋白对大鼠的癫痫发作可能起促进作用。

4 治疗

4．1抗癫痫药物研究表明，未合并脑肿瘤或皮质畸形的NF1相关癫痫患儿应用AED治疗效果较好。相反，合并脑肿瘤或皮质畸形的NF1相关癫痫的患儿往往AED诊疗效果欠佳[6]。在HSIEH等[8]与KULKANTRAKORN等[18]所研究的2组NF1相关癫痫患者中，合并脑肿瘤及皮质畸形的患者所占比例较低，分别为33.3%与32.1%，而这2组中分别有76.2%与67.9%的患者仅应用一种或不用AED癫痫即可得到控制。但在OSTENDORF等[6]的回顾性研究中，合并脑肿瘤或皮质畸形的患者比例为60%，而这一组患者仅34%的病例用一种或不用AED癫痫即得到控制，且59%的患者终生接受3种或3种以上的AED治疗，甚至接受手术治疗。抗癫痫药物应根据癫痫发作类型进行选择。值得注意的是，MISHAL等[19]报道了1例TSC合并NF1相关癫痫的患儿在应用非氨酯治疗后癫痫发作频率明显减少，但由于该病例的特殊性，目前尚没有其他证据表明非氨酯在NF1相关癫痫中的疗效。

4．2手术手术治疗适用于有明确致痫灶的NF1相关难治性癫痫患者。BARBA等[9]随访了12例行病灶切除手术的NF1相关难治性癫痫患者，这些患者的头颅MRI均存在NF1相关的病变，如海马硬化、脑肿瘤等。其中8例术后1 a无癫痫发作，3例术后远期认知水平、注意力及日常生活能力得到改善，表明手术治疗疗效较满意。但其中3例术后1 a内反复癫痫仍发作，术后MRI评估中发现这3例患者的致痫灶切除不完全。DEMET等[4]报道了3例合并海马硬化的NF1相关癫痫患者，其中1例在病灶切除术后5 a的随访期内无癫痫发作。因此，致痫灶明确的NF1相关癫痫患者药物治疗失败时可以考虑行癫痫手术评估，但手术的适应证、禁忌证和手术疗效尚待于进一步研究。

NF1相关癫痫合并皮质发育畸形者更容易出现难治性癫痫及手术治疗失败。GALES等[20]报道了2例合并皮质畸形的NF1相关癫痫患者，1例在应用卡马西平及硫加宾治疗无效后经脑电图及头颅MRI检查提示致痫灶位于右侧颞叶，行病灶切除术后随访了14 a，尽管患者遵医嘱应用左乙拉西坦和托吡酯抗癫痫治疗，每月仍有1～3次癫痫发作，术后脑电图检查显示右侧颞叶残端仍存在异常放电。另一例合并左侧局灶性皮质发育不良的患者行病灶切除术后，尽管影像学检查认为患者的病灶已切除完全，且患者术后接受了三联抗癫痫药物治疗，该患者在术后13 a的随访期仍每月至少发作1次。

4．3靶向治疗

4．3．1 针对RAS/MEK/ERK通路的靶向药物：XU等[21]研究显示，神经纤维瘤蛋白的一个结构域序列与多种Ras抑制蛋白类似，这些GTP酶活化蛋白催化GTP-Ras水解为GDP-Ras，从而抑制原癌基因p21-Ras的表达，并提出Ras抑制剂可能作为NF1相关肿瘤的重要靶向药物。但在随后的研究中，NF1患者使用Ras抑制剂并不能有效抑制肿瘤的生长[22]。

另一针对NF1缺陷细胞中RAS过度活化的方案是针对RAS下游效应物的靶向药物。DOMBI等[23]应用司美替尼(selumetinib)治疗24例NF1相关肿瘤患儿，经过28 d的治疗后其中17例患儿的肿瘤体积减少20%，提示司美替尼在NF1治疗中的潜力，但目前尚无RAS通路抑制剂在NF1相关癫痫中应用的报道。

4．3．2 针对PI3K/AKT/mTOR通路的靶向药物：如前所述，RAS抑制剂在NF1相关肿瘤的治疗中的失败提示其他通路参与NF1的发病。DASGUPTA等[24]发现，NF1缺陷的星形胶质细胞中mTOR通路的过度激活，而在应用mTOR抑制剂后，星形胶质细胞恢复了正常的增殖速率。同年JOHANNESSEN等[25]发现，来自NF1患者的肿瘤细胞系对雷帕霉素高度敏感。这一结果表明mTOR通路可能作为NF1相关肿瘤新的治疗靶点。

在动物实验和临床试验中，mTOR通路抑制剂对于NF1相关肿瘤都表现出较好的疗效。APARN等[26]发现，应用AKT抑制剂能够抑制NF1缺陷小鼠星形胶质细胞瘤和视神经胶质瘤的发展，且针对PI3K/AKT与MEK两条信号通路的靶向药物可能协同作用。SHEN等[27]发现PI3K通路抑制剂STX3451能够破坏人丛状纤维瘤与恶性周围神经鞘瘤细胞中的细胞骨架结构，选择性杀伤MNPST来源的细胞。在临床试验中，WEISS等[28]应用西罗莫司治疗NF1相关的丛状纤维瘤的患者，能够延缓NF1相关丛状纤维瘤的进展，且不良反应较小。

mTOR通路在神经发育、突触可塑性及神经元兴奋性方面发挥重要作用，其参与神经元的存活、分化和发育[29]。研究表明，mTOR通路的过度激活也是多种其他神经系统疾病共同的致病通路，如结节性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)、脆性X综合征等[30]。而mTOR抑制剂在TSC相关癫痫中的疗效已得到证实[31]。如KRUEGER等[32]应用依维莫司治疗20例TSC相关难治性癫痫，17例癫痫发作频率降低。但雷帕霉素等mTOR抑制剂在NF1相关癫痫的疗效尚无证据。

4．3．3 其他治疗靶点：新的NF1治疗靶点是近年来的研究热点，已有数种针对新靶点的药物在NF1相关肿瘤中显示出较好的疗效。KOBAYASHI等[33]发现下调翻译调控肿瘤蛋白(translationally controlled tumor protein，TCTP)的表达可以抑制mTOR通路，而青蒿酯能够结合并降解TCTP，应用青蒿酯能够显著抑制NF1相关肿瘤的生长，提示TCTP可能作为NF1相关肿瘤新的治疗靶点。FLETCHER等[34]发现JAK2/STAT3信号通路抑制剂能够抑制小鼠神经纤维瘤的生长。转录组分析显示，Aurora激酶A (Aurora kinase A，AURKA)在MPNST中显著过表达，AURKA选择性抑制剂(MLN8237)稳定了MPNST异种移植小鼠的肿瘤体积，显著提高了小鼠的存活率[35]。最近同一研究小组使用慢病毒shRNA筛选出同源框蛋白MEIS1作为MPNST驱动基因[36]。MEIS1通过转录因子ID1下调促细胞凋亡蛋白p27Kip的表达，从而促进细胞生长，提示细胞周期抑制剂可能对MPNSTs具有治疗价值。

此外，小鼠模型的研究表明，间变淋巴瘤激酶(anlastic lymphoma kinase，ALK)是神经元RAS信号通路的上游激活物[37]，通过抑制ALK的活性可以改善NF1小鼠的认知缺陷，表明其是一个潜在的治疗靶点。

尽管多种靶向药物在NF1相关肿瘤的治疗研究中取得阳性结果，且ALK抑制剂在NF1相关认知障碍的小鼠实验中也取得阳性结果，但目前仍无靶向药物成功治疗NF1相关癫痫的报道。

5 展望

NF1相关癫痫发病机制复杂，临床表现多样，大部分NF1相关癫痫患者合并相关脑肿瘤，但仍有部分患者影像学检查未见明显异常。患者的诊断依赖于临床表现、EEG及神经影像学检查，NF1患者出现癫痫发作后头颅MRI检查及必要的复查非常重要，约40%的患者首次癫痫发作后可出现新的病灶。NF1患者易出现癫痫的机制尚未完全明了，目前认为其主要与突触可塑性、神经递质释放及离子通道调节紊乱有关。NF1相关癫痫药物治疗的疗效不一，合并脑肿瘤及皮质畸形的患者药物治疗效果较差，应考虑行手术治疗，但手术适应证、禁忌证及手术疗效迄今仍无定论。NF1的靶向治疗药物是目前研究的方向，针对RAS/MEK/ERK通路及PI3K/AKT/mTOR通路的靶向药物在NF1相关肿瘤的动物实验及临床试验中均得到阳性结果，但尚无在NF1相关癫痫中的有效证据。寻找NF1治疗的新靶点是近年来的研究热点，如TCTP及JAK2/STAT3信号通路抑制剂均能够抑制NF1相关肿瘤的生长，ALK抑制剂能够改善NF1小鼠的认知障碍，随着NF1相关癫痫的进一步研究，更多更好的靶向药物将为患者提供新的治疗选择。