碘普罗胺中间体的合成新方法＊

王 奇，金晓萍，俞永浩，陈 钢*

（1.台州学院 医药化工与材料工程学院，浙江 台州318000；2.浙江台州海神制药有限公司，浙江 临海317016）

0 引言

碘普罗胺（Iopromide，图1），化学名为N，N"-双（2，3-二羟基丙基）-2，4，6-三碘-5-［（2-甲氧基）乙酰胺基］-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺，由德国先灵葆雅公司研制开发，商品名为ULTRAVIST（优维显），于1985 年在德国首次上市。碘普罗胺为水溶性非离子型碘造影剂，具有水溶性强、黏度低、耐受性好、静脉注射毒性低等优点，常用于血管造影、CT 增强扫描、数字减影血管造影、尿路造影及各种体腔造影［1-3］。

碘普罗胺的合成已有较多文献报道［4-7］，其中文献［5］报道3-［（2，3-二羟基丙胺基）甲酰基］-2，4，6-三碘-5-［（甲氧基乙酰基）氨基］-苯甲酸甲酯（1）是合成碘普罗胺的重要中间体，通过一步氨解反应，可高收率合成得到碘普罗胺，见图2。而中间体1 可通过以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为原料，经甲醇酯化、氨基酰化和3-氨基丙二醇氨解三步反应合成得到，收率72.7%，见图3。此路线中，化合物4 上的羧酸酯官能团的活性明显低于其它路线［4］中的酰氯基团，提高了氨解反应的选择性。但由于酯的对称结构，也不能完全避免两个酯基同时参与反应，产生双取代副产物5。化合物5 与碘普罗胺结构非常相似，很难去除。

为了减少双取代副产物的产生，本研究设计以下新路线合成目标化合物1。以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸单甲酯为起始原料，经氯化、氨基酰化和3-氨基丙二醇氨解反应合成得到目标产物1，见图4。在氨解反应步骤，羧酸被活化成两个活性不同的官能团——酰氯和酯。在温和反应条件下，3-氨基丙二醇只与酰氯发生氨解反应，完全避免了双取代物产生，此步收率从文献［5］报道的85%提高至95.2%。三步总收率87.8%，纯度99.6%。

图1 碘普罗胺的结构Fig.1 Structure of Iopromide

图2 碘普罗胺的合成路线Fig.2 Synthetic route of Iopromide

图3 中间体1 的文献合成路线Fig.3 Synthetic route of the intermediate 1 in literature

图4 中间体1 的合成路线Fig.4 Synthetic routes of the intermediate 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

核磁共振用Bruck-400 型核磁共振仪器（瑞士布鲁克公司）测定；高效液相采用Agilent 1200 型高效液相色谱仪（美国Agilent 公司）测定。

5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸单甲酯由浙江台州海神制药有限公司提供；其他实验所用试剂均为市售化学纯或工业级。

1.2 实验方法

1.2.1 3-氨基-5-氯甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酸甲酯（7）的合成

向反应瓶中加入5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸单甲酯（30.0g，52.4 mmol）、二氯甲烷（120 mL）、氯化亚砜（15 mL，206.5 mmol），加热至回流反应3.5 h，TLC 检测反应完全（展开剂：石油醚∶乙酸乙酯=3∶2）。减压蒸馏至干，加入二氯甲烷（500 mL）和冰水（80 mL），搅拌溶解，静止分层，有机层分别用5%碳酸氢钠水溶液（80 mL）和去离子水（80 mL）洗涤，浓缩得到黄色固体7（29.8 g，96.2%）。

1.2.2 3-氯甲酰基-2，4，6-三碘-5-［（甲氧基乙酰基）氨基）］-苯甲酸甲酯（8）的合成

向反应瓶中加入上步化合物7（25.0 g，42.3 mmol）、DMF（100 mL）、甲氧基乙酰氯（6.0 g，55.3 mmol），于室温下，搅拌反应8 h，TLC 检测反应完全。倒入冰水（1000 mL），搅拌析出固体，过滤、水洗、真空干燥得到白色固体8（26.9 g，95.9%）。

1.2.3 3-［（2，3-二羟基丙胺基）甲酰基］-2，4，6-三碘-5-［（甲氧基乙酰基）氨基］-苯甲酸甲酯（1）的合成

向反应瓶中加入化合物8（20.0 g，30.1 mmol）、3-氨基丙二醇（3.0 g，32.9 mmol）、三乙胺（4.6 mL，30.1 mmol）、1，4-二氧六环（200 mL），于室温下搅拌反应10 h，TLC 检测反应完全（展开剂：二氯甲烷∶甲醇=5∶1）。过滤，滤液减压蒸馏至干，向残余物中加入去离子水200 mL，搅拌析出白色固体。过滤，用甲醇重结晶得到白色固体（20.6 g，95.2%）。用HPLC 分析纯度为99.6%［HPLC 归一化法：色谱柱Kromasil 100-5-C18 柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相 甲醇∶水（30∶70）；检测波长254 nm；柱温20 ℃；流速1 mL/min］。

2 结果与讨论

2.1 结构表征

化合物7：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.15（s，2H，NH2），3.99（s，3H，OCH3）。

化 合 物8：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.14（s，1H，NH），4.05（s，2H，CH3OCH2），3.93（s，3H，COOCH3），3.53（s，3H，CH3OCH2）。ESI-MS（m/z）：680.7655［M+NH4］+。

中间体1 的苯环上2，4，6 位有三个大体积的碘原子，其对二羟基丙胺甲酰基团的自由转动产生空间位阻，从而产生两种阻转异构体［8］。核磁氢谱中，两个酰胺基团上氢信号分别裂分成两组峰，δ10.13（s，1H）和δ10.01（s，1H），δ8.56（t，J=5.6Hz，1H）和δ8.64（dd，J=8.8，5.4Hz，1H），从两组峰的积分值可确定同分异构体1 和异构体2 摩尔比约为1∶1.2。

异构体1：1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：10.13（s，1H，NH），8.56（t，J=5.6 Hz，1H，CH2NH），4.71（s，1H，OH），4.50（s，1H，OH），4.02（s，2H，CH3OCH2），3.88（s，3H，COOCH3），3.69（d，J=3.9 Hz，1H，CHOH），3.46（s，3H，CH3OCH2），3.49-3.44（m，2H，CH2OH），3.32-3.26（m，2H，CH2NH）。

异构体2：1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：10.01（s，1H，NH），8.64（dd，J=8.8，5.4 Hz，1H，CH2NH），4.71（s，1H，OH），4.50（s，1H，OH），4.01（s，2H，CH3OCH2），3.88（s，3H，COOCH3），3.69（d，J=3.9 Hz，1H，CHOH），3.47（s，3H，CH3OCH2），3.40-3.37（m，2H，CH2OH），3.18-3.10（m，2H，CH2NH）。

ESI-MS（m/z）：740.8082［M+Na］+。

2.2 工艺条件优化

制备化合物7 时，关键是选择合适的氯化试剂。羧基氯化生成酰氯，通常氯化试剂有固体光气、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷等。由于化合物6 苯环上有氨基，能与绿色环保固体光气反应，故不适合。而氯化亚砜具有成本低，沸点低、易蒸馏回收，产物容易纯化等优点，广泛应用于工业上酰氯的生产，本实验选用氯化亚砜作氯化试剂。对氯化亚砜用量、反应温度对反应收率的影响进行了考察，结果见表1。从表1可知，降低反应温度，杂质明显减少，提高了收率，但降至20 ℃，反应时间太长。采用二氯甲烷作溶剂，降低氯化亚砜的用量，尽管反应速度会变慢，但收率有提高，可达96.2%。

表1 氯化亚砜用量和反应温度对收率的影响Table 1 Effects of dosage of thionyl chloride and reaction temperature on yield of compound 7

制备化合物8 时，加三乙胺缚酸剂与不加缚酸剂对反应结果几乎无影响，为了减少成本，实验中选择不加缚酸剂。由于化合物8 难溶于水，在后处理过程中，将反应完全的反应液直接加入冰水中，搅拌析出固体，后处理操作简单，收率高。

制备中间体1 时，对反应溶剂种类和3-氨基丙二醇与化合物8 的摩尔比对反应收率的影响进行考察，结果见表2。由表2 可知，在极性大的DMF 溶剂中反应，反应速度较快，反应时间短，但DMF 溶剂沸点高，回收难，综合考虑选用1，4-二氧六环作溶剂。当3-氨基丙二醇与化合物8 摩尔比从1.0 增至1.1时，收率提高明显。当3-氨基丙二醇与化合物8 摩尔比继续增至1.5，反应收率无明显变化，故选3-氨基丙二醇与化合物8 摩尔比为1.1。

表2 反应溶剂种类和3-氨基丙二醇与化合物8 的摩尔比对收率的影响Table 2 Effects of solvent and molar ration of 3-aminopropanediol to compound 8 on yield of intermediate 1

3 结论

本文报道了一种合成碘普罗胺中间体3-［（2，3-二羟基丙胺基）甲酰基］-2，4，6-三碘-5-［（甲氧基乙酰基）氨基］-苯甲酸甲酯的新方法。该方法以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸单甲酯为原料，通过氯化亚砜氯化、氨基酰化和氨解反应合成得到目标化合物，收率87.8 %，纯度99.6 %。本合成方法具有操作简便、反应条件温和、收率高、收率稳定等优点，但也存在一些问题。如第一步反应引入氯化亚砜，在工业放大过程中，要对氯化反应中产生酸性尾气进行有效处理，因此采用了低沸点二氯甲烷作溶剂，为减少溶剂损失，需低温冷却剂冷凝回收。又如第二步后处理废水中高沸点DMF 溶剂需回收套用等。这些问题均会相应增加一定生产成本。为了降低生产成本，还需在放大过程中进一步研究。