2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究及治疗进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为慢性肝病的主要病因,据流行病学统计全球 NAFLD 的发病率为25%～45%，是世界范围内日益增长的公众健康问题[1]。2型糖尿病（T2DM）是一种由于胰岛素抵抗引起全身代谢紊乱而导致的慢性疾病。2011年全球T2DM患者已达3.7亿，80%在发展中国家，估计到2030年，全球将有近5.5亿糖尿病患者[2]。NAFLD在病理上分为：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。虽然大多数的NAFLD有自限性，但是如不加以重视，即使是轻微的肝脂肪变性和炎症也可能进展为肝纤维化和肝细胞癌，糖尿病及代谢综合征可以加速肝脏纤维化的进展[3]，NAFLD 也可使 T2DM 的发病风险增加 0.33～ 5.5倍[4]。目前认为胰岛素抵抗是NAFLD 合并 2 型糖尿病共同的发病机制及基础。NAFLD与T2DM相互联系，互为因果，可以通过干预生活方式、药物治疗、减重手术等方法延缓疾病进展。现就T2DM合并NAFLD的发病机制及研究进展作如下综述。

1 2型糖尿病合并非酒精性肝病的发病机制

虽然二者的发病机制尚未完全清楚，但是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是被公认的发病基础，引起IR的主要原因是肥胖。T2DM合并NAFLD的患者多患有肥胖，血脂及体重指数较高。当肥胖的时候，人体内多余的游离脂肪酸（FFAs）蓄积在肝脏中合成三酰甘油（TAG），引起脂肪细胞缺氧，形成一种慢性的炎症，激活巨噬细胞，巨噬细胞产生的多种炎症细胞因子作用于胰岛素靶细胞，启动细胞信号转导通路，导致胰岛素受体底物（IRS）被磷酸化，从而抑制胰岛素信号转导，造成胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗可形成高胰岛素血症，导致肝脏脂质消耗降低以及合成增多[5]。另外DNL的增加，使肝内的乙酰辅酶A的生产、葡萄糖和糖酵解的产物、丙酮酸和乙酰辅酶A转化为丙二酸单酰辅酶A 的比例升高，而DNL并不进入柠檬酸循环进行转化，从而导致肝脏脂肪样变。过多的FFA在线粒体内被β-氧化, 产生活性氧自由基, 氧化应激可以造成线粒体代谢功能受损，形成一系列细胞内损伤，包括造成线粒体氧化线粒体膜和线粒体DNA损伤。另外，ROS也可以引起胰岛细胞损伤。从单纯性脂肪变性到NASH的转变，最后可能发展为纤维化是漫长、复杂的过程，很多因素参与并诱导产生最终结果，其中氧化应激和线粒体功能障碍尤为重要。 NAFLD亦是IR、T2DM独立的危险因素.

另外，有研究证明肠道菌群失调可以造成肠道黏膜通透性增加，毒性产物及其他细菌产物的吸收增加，胆碱代谢异常，从而加速NAFLD的形成[6]。

2 NAFLD和2型糖尿病的治疗

现无明确临床证据表明单一治疗对T2DM合并NAFLD完全有效，治疗的主要目标是改善脂肪变性和预防疾病的进展。目前T2DM合并NAFLD的治疗以生活方式的改变和风险因素的处理为主，以医疗和外科干预为辅。

2.1 生活方式的干预

减重及运动是改善NAFLD和T2DM的基础，干预生活方式是有效的治疗方法[7]。2 型糖尿病患者通过改变生活习惯，可明显减低体质量和肝脏脂肪变性比率、IR及血转氨酶的水平。形成良好的生活方式，是改善T2DM和NAFLD的关键，包括减轻体重，调节膳食结构，减少内脏脂肪的沉积，限制能量的摄入等。在多项研究中，低碳水化合物高脂饮食（LCHF）已被证明可有效改善代谢综合征和NAFLD的异常临床和生化参数[8]。通过热量限制和增加的体力活动持续有效的体重减轻已经显示出在多项研究中改善肝功能和组织学[9-10]生活方式干预有赖患者的依从性。

2.2 降糖药物对于T2DM和NFALD的应用

2.2.1 二甲双胍 （Metformin） 二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的一线治疗用药。它可以通过直接抑制肝脏的糖异生、提高骨骼肌对葡萄糖的摄入和利用，降低血糖，亦促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗。然而目前研究没有发现服用二甲双胍可以得到肝脏组织学以及炎症显著的改善，而且尚缺乏对二甲双胍对降低NAFLD死亡率的相关研究。2015年日本胃肠病学会对 NAFLD/NASH 的药物治疗方案中亦未推荐二甲双胍。然而，由于具有抗糖尿病功效，二甲双胍应考虑用于T2DM合并NAFLD的患者。即使在肝硬化患者中，二甲双胍也是安全的，并且在T2DM和慢性肝病的情况下可以防止原发性肝癌的发展[11]。

2.2.2 噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZDs） 噻唑烷二酮类（TZDs）长期使用的不良反应和副作用，使其应用存有争议。由于其受体主要存在于脂肪细胞中，促进脂肪酸的形成，所以可导致脂肪肝。吡格列酮则存在膀胱癌、骨质疏松、体重增加、下肢肿胀等多种不良反应；罗格列酮因易引起心血管系统疾病，在美国已被停止使用，然而，这并不能否定TZDS在T2DM合并NAFLD方面的贡献。吡格列酮可明显改善非酒精性脂肪性肝炎患者的代谢和组织学改变，但纤维化没有显著变化。TANG W等发现TZDS与二甲双胍相比，可以明显改善肝脏脂肪变性[12]。

2.2.3 胰高血糖素样肽-1 （glucagon like peptide-1，GLP-1） 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一类新型的糖尿病治疗药物，可增加胰岛素的分泌，同时抑制食欲及摄食、延缓胃排空、降低体质量、增加胰岛素敏感性。而胰岛素抵抗是T2DM和NAFLD的主要原因。GLP-1可通过减少脂质代谢，激活AMPK通路，调节细胞自噬水平等途径延缓NAFLD的发展。此外，GLP-1 还可显著控制体重，降低2 型糖尿病患者心血管事件发生风险[13]。 GLP-1类似物目前国内上市并广泛应用的主要有利拉鲁肽和艾塞那肽。Armstrong等[14]人通过一项随机对照实验研究随机对照研究发现，利拉鲁肽可显著降低 NASH 合并超重的患者血清γ-谷氨酰转肽酶水平，减轻肝细胞脂肪变性及炎症损伤。 Dutour等[15]证实艾塞那肽可有效改善T2DM患者心外膜脂肪组织及甘油三酯，且较口服降糖药物效果突出。

2.2.4 其他药物 目前除了降糖药物可以应用于T2DM合并NAFLD，也发现新的药物用于治疗,包括他汀类药物、维生素E等。降脂药物对糖尿病合并NAFLD具有治疗作用，肥胖以及脂代谢紊乱是引起T2DM合并NAFLD的重要原因，他汀类药物可降低患者血胆固醇的水平, 改善肝脏病变；降低心血管事件发生的风险。Huang等[16]通过研究发现，他汀类对NAFLD合并慢性乙型病毒性肝炎的患者在肝脏脂肪变性程度降低方面有显著效果。越来越多的研究证明，他汀类药物在改善NAFLD/NASH 合并高脂血症患者的脂肪变性有显著疗效，且不会导致肝病患者转氨酶的升高，同时降低相关心血管事件的发生风险。

维生素E是抗氧化剂，氧化应激是T2DM合并NAFLD的“第二重打击”。维生素E可减轻肝细胞氧化应激，延缓脂肪肝病程，降低血清胆固醇及血清甘油三酯水平，具有较好的氧化作用和抗代谢作用。临床研究表明，与安慰剂相比，补充维生素E与患者组织学参数的显著改善相关，例如脂肪变性，肝细胞气球样变，小叶炎症和纤维化[17]。另外，多烯磷脂酰胆碱可以改善由于炎症受到破坏的肝细胞膜，加快细胞的代谢，避免炎症损伤，具有防治脂肪肝形成的作用[18]。通过实验证明，水飞蓟素降低血脂和转氨酶水平，修复NASH患者肝细胞膜的氧化损伤，减慢甚至阻止病情的发展[19]。

2.3 减重手术

现阶段有研究表明减肥手术是肥胖症的有效治疗方法，亦已被证明在治愈糖尿病方面有效[20]以及对NAFLD肝脏组织有改善作用[21]。减肥手术同时可以改善患者脂代谢紊乱、使肝酶水平降低、高血压得到控制等，同时减重手术在减轻肥胖患者的体质量及减少肝脏脂肪方面亦有显著效果[21]。临床试验显示，减肥手术后代谢综合征的参数显著改善[22]。这些优点可能与胃肠道激素GLP-1或内分泌调节肽分泌明显提高相关。但是减肥手术作为一种新兴的治疗方案，其远期效果、隐匿性的并发症及潜在风险尚有待评估，需要进一步证实。

3 讨论

NAFLD非常普遍，已经作为糖尿病、高血压和心血管疾病的一个危险因素，许多研究已经强调了2型糖尿病与非酒精性脂肪肝存在紧密联系。对于T2DM合并NAFLD，未来研究的重点应更关注二者之间的确切关系，探讨其发病机制。另外，T2DM合并NAFLD的诊断通常依靠生化指标和影像学诊断，因此早期阶段易被人忽视，应该寻找更多、更客观的指标，在合理的生活方式预防下需建立有效的识别手段。现公布的NAFLD指南尚无标准的治疗方法，但是生活方式的干预和控制体重仍认为是主要治疗。对于通过那些改变生活方式仍没有效果的患者，胰岛素增敏剂、抗氧化剂、降脂药、GLP-1、减重手术及心理干预均有一定效果，然而，如何使治疗更加标准化、规范化，且能根据患者具体病情选择最合适的一种或多种治疗方法，优化疾病的管理策略，仍需要大量临床研究证实。