肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统在妊娠期高血压中的应用

徐畅

（大连医科大学 第二临床学院，辽宁 大连 116044）

1 RAAS在妊娠中的作用

在妊娠早期，由于雌激素和孕激素的升高，RAAS活性也逐渐增加。在妊娠结束时，与初始值相比，RAAS的活性增加3至7倍。为应对妊娠期间血管阻力降低，以及循环血量增加，肾素和醛固酮合成增加妊娠期间循环的适应性[1-3]。

1.1 RAAS的作用机制

RAAS通过血管紧张素II对心血管系统的直接作用以及醛固酮对水-电解质稳态的长期调节，维持妊娠的正常血压。肾素由肾小球旁器官分泌，它可将血管紧张素原转化为血管紧张素I，血管紧张素I通过转化酶（ACE）转化为血管紧张素II。血管紧张素II是RAAS的主要效应物[4,5]。它刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。血管紧张素II通过与受体结合发挥作用，心血管系统中存在的AT1受体（AT1-R），肾脏，肾上腺和位于子宫和卵巢中的AT2受体（AT2-R）。AT1-R主要是通过血管收缩和肾钠重吸收增加，导致血压和血容量增加。AT1-R活化还导致肾上腺皮质中醛固酮合成增加。另一方面，AT2-R刺激可减少肾钠再吸收并使血管扩张，从而降低血管阻力[1,4,5]。

1.2 正常妊娠中RAAS的作用

在正常妊娠期间，盐皮质激素可维持循环血容量，其分泌量增加40%至50%。血管紧张素II可引起短时的血压升高，醛固酮的钠水调节是一种长期的调节机制。在妊娠过程中，醛固酮分泌增加，维持血管床中的血液循环量增加，包括胎盘在内的适当器官灌注的基本。妊娠期肾外醛固酮效应是通过胎盘生长因子（PLGF）刺激支持正常胎盘发育和滋养层细胞增殖的重要因素[6]。在妊娠过程中，醛固酮/肾素比率增加，这表明除RAAS的作用，其他因素也可导致醛固酮合成升高的影响。其中，血管内皮生长因子（VEGF）可直接和间接地刺激肾上腺皮质的透明带细胞中醛固酮的产生[3]。

2 妊娠期高血压的病因机制

怀孕期间的动脉高血压包括一组疾病：（a）慢性（pre-existing）高血压，在怀孕20周之前早产或诊断，并在分娩后持续存在；（b）妊娠20周后检测到的妊娠诱发（妊娠）高血压，并在分娩后12周内自发缓解。如果妊娠期高血压伴有高尿酸血症和水肿，则诊断为先兆子痫。子痫标志着严重的临床过程。如果先前存在的动脉高血压伴有妊娠高血压合并蛋白尿，则存在叠加先兆子痫的慢性动脉高压[7]。

尽管进行深入研究，先兆子痫的发病机制尚未完全阐明。关于妊娠期高血压病因学的主要假设之一是母体-胎儿循环障碍，这是由于螺旋转化为子宫-胎盘动脉失败所致。在妊娠期间，发育中的细胞滋养层细胞穿透子宫壁并引起螺旋动脉的重塑，形成正常胎盘。在滋养细胞受到入侵时，螺旋动脉变窄极大地限制胎盘发育的血流[7]，从而引发妊娠期高血压的病理生理改变，其中包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的显着改变[7]。

3 妊娠期高血压中RAAS的作用

在妊娠高血压患者中，RAAS组分活性降低和对血管紧张素II的敏感性增加[1]。先兆子痫中低RAAS活性导致循环血液量减少，心输出量减少，从而导致肾脏和胎盘血流减少[2]。升高的心房利钠肽（ANP）是潜在的肾素抑制因子，属于影响循环血液和血压的内分泌因子[2]。它的作用是对钠和水的吸收减少，排泄增加。RAAS抑制的另一个原因是对血管紧张素II的敏感性增加。先兆子痫的研究中，组织中AT1-R表达增加，AT2-R表型改变将导致血管紧张素II更强的血管收缩。如上所述，该受体的生理刺激导致血管舒张和血管阻力降低。先兆子痫与AT2-R的结构变化有关，其激活会触发血管收缩，内皮损伤导致的一氧化氮合成减少，与其他受体（包括AT1-R，2型缓激肽受体）的异二聚化或其变化的结果。

3.1 自身抗体的作用

近年来，许多研究表明在患有生殖高血压的女性中存在激动性AT1-R自身抗体（AT1R-Ab），可激活许多组织中的AT1-R并产生生物效应[18-20]。结果显示，与非妊娠小鼠相比，从先兆子痫患者分离妊娠小鼠的AT1R-Ab导致高血压，蛋白尿和低醛固酮血症。AT1R-Ab在妊娠期高血压和先兆子痫的发病机制中的作用复杂。首先，血管壁中的AT1-R刺激导致血管收缩和血管阻力增加。其次，ATR1-Ab和AT1-R之间的相互作用增加NADPH氧化酶合成，细胞内钙，组织因子（TF）和纤溶酶原激活物抑制剂1型（PAI-1），从而刺激有毒活性氧的产生，并扰乱滋养层发育和增加血栓栓塞风险[1,2]。

3.2 RAAS系统的各级因子

在对怀孕动物的研究中，证实AT1R-Ab导致可溶性Fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）的产生增加，这是一种导致血管损伤的抗血管生成因子，以及肾上腺醛固酮的减少合成。在生理性妊娠中，与非妊娠状态相比，sFlt-1合成增加。然而，先兆子痫的特征是sFlt-1水平明显高于正常血压妊娠。sFlt-1表达也受缺氧诱导型转录因子（HIF）的影响，该因子由低氧血症条件下的滋养层分泌[7]。

sFlt-1参与抑制促胰岛素原PLGF和VEGF（血管内皮生长因子），从而抑制黄体发育。它通过结合VEGF，阻断特定膜受体；它还与VEGFR-1和R-2受体形成异二聚体。sFlt-1阻断了82%的VEGF介导的内皮细胞增殖和迁移[26]，sFlt-1也是PLGF的拮抗剂。PLGF是由于局部缺血，各种炎症性疾病，神经质和胎盘发育而在血管生成中起关键作用的因子。这种生长因子通过刺激新成形的成熟和稳定来参与VEGF的大部分血管生成和增殖作用。

此外，已证实输注VEGF（一种拮抗sFlt-1的因子）导致妊娠期高血压患者，与生理性妊娠不同，RAAS组分活性降低，对血管紧张素II效应的敏感性增加[1]。在先兆子痫中-与生理妊娠相比-甚至报告了血浆肾素活性降低3倍。先兆子痫中低RAAS活性导致循环血液量减少，心输出量减少，从而导致肾脏和胎盘血流减少[2]。潜在的肾素抑制因子是升高的心房利钠肽（ANP）浓度，属于影响循环血液和血压的内分泌因子[2]。它的作用是管状钠和水的吸收减少，结果，它们的排泄增加。ANP是肾素和醛固酮的强抑制剂，通过刺激前列腺素合成一次合成和释放。

总之，RAAS系统各级因子在妊娠高血压的发病机理中起重要作用。在患有先兆子痫的患者中，该系统的蛋白质表达降低，以及对血管紧张素II的敏感性增加。这些机制导致循环血液量减少和血管阻力增加，这导致不适当的灌注并因此导致胎盘的异常发育。这些改变是宫内胎儿生长受损的基础，并导致宫内缺血。