心肌肥厚与钙超载相关性研究进展

李凌儿，于丽君

（内蒙古民族大学，内蒙古 通辽 028000）

1 心肌肥厚

1.1 含义

心肌肥厚是心脏为适应各种刺激如应激等所导致的心肌细胞体积增大和间质增生。心肌肥厚是以心室肌增厚，室腔变窄为主要特征改变，导致心肌肥厚最常见的病因是高血压和心脏瓣膜狭窄。在细胞水平，心肌肥厚通常是由于心肌细胞体积增大和细胞骨架出现重构所致，而不是由心肌细胞增多引起，在分子水平，心肌肥厚主要表现为胎儿基因表达增加，在生理情况下，心肌肥厚是心脏对压力负荷的适应性反应[1]。

1.2 类型

心肌肥厚主要分为生理性肥厚和病理性肥厚，生理性心肌肥厚常见于孕妇及运动员，不会对人体健康造成威胁。病理性心肌肥厚是指在神经体液及机械性刺激下，心脏通过增加心室壁厚度来代偿性增加心室壁的张力，常伴有进行性心室扩张，心室壁变薄。在这些刺激下进一步加剧心肌的应激反应，最终导致心肌细胞损伤、凋亡及坏死，同时伴有心肌纤维化，进而抑制心功能，导致不可逆的心功能下降、心力衰竭、死亡[2]。

1.3 危害

初期的心肌肥厚对于维持患者正常的心功能具有一定的作用，但心肌肥厚自身可加大患者心肌耗氧量，使心肌的顺应性得到一定程度的降低，心肌肥厚持续进展往往导致不良的预后，最终会导致心衰和猝死[3]。

2 钙超载

2.1 钙离子通道

钙通道在正常情况下，是细胞外钙离子内流的离子通道。它存在于机体各种组织细胞，是调节细胞内钙离子浓度的主要途径。一般认为，膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和配体门控钙通道[4-5]。

2.2 钙超载

钙离子信号参与调控细胞内许多重要功能，包括细胞电兴奋，肌肉收缩，囊泡分泌，细胞转录、增殖、分化和死亡。心肌细胞内外钙离子浓度阶差大，在静息状态下细胞外液钙离子浓度约为10-3mol/L，而细胞内钙离子浓度为10-7mol/L。有研究表明，钙离子作为第二信使参与心肌肥厚的形成，在多种信号传导通路中起中心调节作用[6-7]。

2.3 氧化应激调节钙

氧化应激是氧自由基大量生成或者是细胞内抗氧化防御系统受到损害，造成氧自由基和其代谢产物大量堆积，对细胞造成多种毒性作用对一种病理情况。近几年，心肌肥厚与氧化应激受到了广泛的关注，多数研究证明氧化应激与心肌肥厚的关系密切。氧自由基易与生物膜磷脂不饱和的脂肪酸发生反应，造成生物膜脂质过氧化反应，对生物膜的完整性产生破坏，使部分膜通道状态发生变化，主要包括钠离子、钾离子等通道，加大对心肌的损伤。心肌肥厚为继发与心脏压力负荷加大之后的反应。多数研究表明，心脏部位产生的活性物质是刺激心肌肥大的重要原因。例如AngⅡ，作为一种氧化剂，在氧化应激的过程具有重要作用，Ang Ⅱ可通过氧化应激途径导致心肌肥大，氧化应激与肥厚反应的过程联系密切，实施抗氧化治疗能有效的控制心肌肥厚的发生。Ca2+被称为是细胞生长中的第二信使，调节细胞的各种功能均有所参与，Ca2+通道活化完成可通过特定的离子流使胞核基因得到激活，促使胞质蛋白质构成，从而使心肌细胞肥厚。Ca2+超负荷和氧自由基的产生联系密切，Ca2+自身和胞浆受体钙调蛋白合成后，激活粒细胞和蛋白酶等促使氧自由基形成，氧自由基导致膜脂质过氧化，增加其通透性，引起大量的钙离子由细胞外进入细胞内，而胞浆超负荷的钙离子又加快氧自由基的形成，导致恶性循环。Ca2+超载在心肌肥厚的形成中具有重要意义，氧自由基可通过一定的途径提高Ca2+的浓度，使钙超载加重。近几年，相关研究指出，氧化应激可根据激活转录因子家族介导干预心肌肥厚的形成过程。其中氧自由基反应增加，导致原癌基因激活也是引起心肌肥厚的重要原因之一[8]。

3 钙与病理性心肌肥厚

3.1 压力负荷

压力负荷是导致心肌肥厚的重要因素之一，具有直接和间接两种作用方式。直接作用为细胞负荷加大，导致充盈压增加，从而引起心肌细胞需求性缺氧，引发各种心肌肥厚反应。间接作用为压力负荷增加，使心肌组织发生各种神经体液因子，促进细胞生长，此外也可称为次级信号分子，缓解细胞对压力负荷的适应力[9]。

3.2 钙超载

心肌肥厚的发生与心肌细胞内的钙超载是密切相关的。发现细胞内钙稳态失衡是诱发心血管疾病的重要因素，心肌细胞钙稳态有以下几种不同表现：（1）舒张期心肌细胞外Ca2+浓度为10-3mol/L，而胞内浓度为10-8～10-7mol/L，细胞内外钙离子浓度差约一万倍，当细胞膜钙通道开放时，Ca2+可顺浓度梯度转运至细胞内；（2）收缩期时，心肌细胞内的Ca2+浓度升高至10-6～10-5mol/L，但舒张期心肌细胞的Ca2+浓度必须在短时间下降至10-8～10-7mol/L，才能维持心肌细胞钙稳态；（3）这两种状态下，心肌细胞的钙离子浓度相差近一百倍，极微量的Ca2+浓度的变化都会影响心肌细胞钙稳态及其收缩舒张功能，只需短短几十秒的Ca2+浓度异常升高，就会对细胞带来不可逆的损害[10-13]。

3.3 CaMK Ⅱ

有研究表明CaMK Ⅱ在心肌肥厚的发生发展中起到重要作用，大鼠给予7 d压力负荷模型，发现CaMK Ⅱ自身磷酸化显著增加；CaMK Ⅱ转基因小鼠8周后与野生小鼠相比，心肌肥厚相关基ANP、BNP、β-MHC等表达均增加，由此证明CaMK Ⅱ过表达可以导致心肌肥厚的发生。使用基因手段抑制CaMK Ⅱ的表达，便可以抑制异丙肾上腺素所引起的心肌肥厚，并明显改善压力负荷心肌肥厚小鼠的心肌舒缩功能[10-12]。

3.4 调节激酶

除了CaMK激酶，心肌细胞内与钙稳态相关的还有一个关键的调节激酶，即PKA激酶。PKA是蛋白激酶A，广泛存在于各组织中，尤其在骨骼肌，心肌和神经细胞中的含量较为丰富，它是细胞生命活动的调节器，在胞浆中充当Ca2+信号的传递蛋白，在介导多种蛋白质的丝氨酸/苏氨酸羧基磷酸化和肌浆网钙转运上起到重要作用。在心肌细胞内，PKA对Ca2+循环起到重要的调节作用，其功能紊乱会引发心脏衰竭。PKA与CaMK两条信号通路虽然相互独立，但两条通路下游存在共同的底物，包括受磷蛋白PLB和兰尼碱受体RYR2。PKA对底物的磷酸化水平会影响其对心肌细胞钙稳态的调节作用，进而导致心肌肥厚的发生[13-15]。

4 治疗心肌肥厚的药物

4.1 复方益气强心中药

早期心肌肥大具有代偿意义，因心肌肥大导致的心肌肥厚可使患者心机衰竭，所以，预防心肌肥厚对于临床治疗心力衰竭具有一定的作用，医学上常将益气强心中药复方用于治疗心肌肥厚。中医认为，导致心肌肥厚的病因为血瘀、心气虚，在治疗时应兼顾心肺。益气强心中药复方主要由黄芪、红参、枳实、丹参、附子等药材组成，具有补中益气、活血化瘀等功效。多数研究表明，复方益气强心中药能够诱导改善心肌功能，在实施此药治疗后，患者的心肌肥厚症状明显得到缓解，说明复方益气强心中药对于心衰症状具有显著疗效[8]。

4.2 钙抗拮剂

钙抗拮剂可控制钙跨膜内流和细胞中存储的钙释放，通过压制ATP酶的活性，使患者心肌收缩力得到减轻，让平滑细胞更为松弛，医学上常用于治疗高血压，心脏病和心绞痛等疾病，是一种应用范围较广的心血管药物。心肌肥厚被称为是心血管病死亡率增加的危险因素之一，常通过药物来减轻心肌肥厚状况，使心血管病死亡率得到降低。大量研究表明，钙抗拮剂对于减轻心肌肥厚具有重要作用，常见有效药物为维拉帕米和硝苯地平等，二氢吡啶类钙抗拮剂对减轻心肌肥厚同样具备一定的功效。研究表明，对高血压合并左心室肥厚患者服用此类药物，得知在降低患者血压的同时，并未减慢心率，降低左心室壁的厚度来使心功能得到改善，并且左心室肥厚的指数呈现好转趋势。有学者指出，钙抗拮剂可有效的减轻心肌肥厚主要是因为Ca2+能根据电压敏感的钙通道对心肌肥厚产生直接的影响，所以二氢吡啶类钙抗拮剂对心肌肥厚具有显著的治疗效果，钙抗拮剂还可通过减少阻力血管张力与心脏后负荷，使冠脉得到扩张，缓解因心肌肥厚引起的心肌缺血，通过阻止钙超载来减少心肌坏死情况的发生，有利于防止心肌肥厚的形成[16]。

综上所述，钙离子与心肌肥厚关系密切，心肌肥厚会最终导致心力衰竭，而钙拮抗剂能有效缓解钙超载的情况，是临床上治疗心肌肥厚的有效药物。