我国临床研究发展现状及中医临床研究存在的问题、策略和实践＊

胡嘉元，张晓雨，蒋 寅，孙 杨，李幼平，田贵华,**，商洪才**

（1.北京中医药大学东直门医院 北京 100700；2.四川大学华西医院中国循证医学中心 成都 610041）

自20世纪中叶以来，危害健康的疾病谱已由传染性疾病等单因性疾病转变为心脑血管、肿瘤等多因性疾病，且现今的医学模式是“以病人为中心”的生物-心理-社会医学模式。传统的“教科书”、“个人经验”诊疗模式已远远不能满足临床医疗决策的需求[1]。随着临床流行病学等方法学的发展和循证医学理念的不断深入，以随机对照试验（RCT）等为代表的临床研究成为了主流医学研究的重要组成部分。我国的临床研究起步较晚，在近些年的发展中亦出现了各种各样的问题，本文系统阐述了我国临床研究的发展现状，特别分析了中医领域临床研究所存在的问题、提出解决的策略。

1 我国临床研究的发展现状

2013年王辰院士与时任卫生部副部长刘谦在Lancet联合发文[2]，探讨了阻碍中国临床研究发展的原因，问题主要集中在3个方面：①教育的缺乏，中国的临床医生普遍没有接受过临床研究方法的系统培训；②关注度的缺乏；相比基础研究，对于临床研究的重视远远不够；③平台的缺失：我国缺乏成熟的临床研究平台，临床研究实践经验不足。

欣喜的是，国家对医学临床研究问题的高度重视，并集中开展国家临床医学研究中心的建设，目前已分3批在心血管疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、呼吸系统疾病、代谢性疾病、精神心理疾病等11个疾病领域建设了32个国家临床医学研究中心，32家中心联合了全国约260个地级市的2100余家各级医疗机构，形成了心血管、神经系统、恶性肿瘤、呼吸等9大疾病领域的高水平临床研究平台和协同创新网络。

自国家临床医学研究中心建设以后，我国在临床研究证据产出方面取得了显著成果：①共布局开展了143个临床研究队列，覆盖人群706.05万人次，涉及60余个病种；②涌现了越来越多的“中国证据”、“中国标准”和“中国方案”；③自主或参与制定诊治指南规范151项、制定国家标准42个，较中心成立前分别增长54.1%和40%；④发布了《国家临床医学研究中心五年（2017-2021年）发展规划》、《管理办法（2017年修订）》和《运行绩效评估方案》等文件。

表1 临床问题与研究方法

《国家临床医学研究中心五年（2017-2021年）发展规划》中明确提出了发展目标，截止2021年底在主要疾病领域和临床专科统筹建成100家中心。值得注意的是，中医领域的研究中心布局工作仍充满了挑战和机遇，在中医药治疗心血管疾病等重大慢病和针灸等特色疗法领域也将率先建立国家级临床医学研究中心。

2 中医临床研究存在的问题及其对策

2.1 研究目标不明确

中医临床研究面临的问题[3]首先在于研究者不能够明确其研究目标。临床研究来源于临床实践所遇到的问题，如何能提炼出值得研究的科学问题，是启动临床研究的关键，通常我们可以采用系统综述（SR）和Meta分析的方法确立临床研究选题，自2004年以来，中医药SR/Meta分析呈爆发式增长，虽然其整体质量偏低，难以提供有价值、可供直接决策应用的证据，但却为中医药临床试验设计提供了改进建议的隐形证据，为进一步研究提出新的问题与方向[4,5]。

针对这一问题，中医药的临床研究应从防治重大疾病着手，2017年度国家重点研发计划“中医药现代化”专项的研究方向为“重大疾病中医药防治成熟方案循证评价研究”，体现了中医临床研究“集中力量，先办大事”的策略。唯有根据有临床意义的选题设计和实施临床研究，才能够产出高质量的临床研究证据，并将证据转化到临床实践中去，以提高临床疗效为终极目标。

2.2 研究方法选择不恰当

临床研究中一味地选择RCT是否合适？针对不同的临床问题合理地选择研究方法是开展研究的先决条件，研究方法只有“合适”而无“高低”之分。试验性研究和观察性研究各有千秋，临床研究的方法选择须从临床实际问题出发，适宜的才是最好的（表1）。

近年来，为满足临床研究省时高效的需求，一种创新的临床试验设计方法——母方案应运而生，母方案设计方法颠覆了传统临床试验“一对一”的理念，是在一项临床研究中完成对多种干预方式治疗1种及1种以上疾病评价的试验设计模式[6,7]，试验设计共有3种形式，伞式研究，是用多种干预方式治疗一种疾病的研究；竹篮式研究，是一种干预方式治疗多种独立、接续或合并疾病的研究；而平台试验，是多种干预方式治疗多种疾病、疾病不同阶段的研究[8]。母方案试验设计能够宏观、整体地研究疾病人群的接续发展，设定序贯性和通用化的结局指标，利于一体化数据和共享平台的建设，适用于筛选药物、发现疾病关联等研究。

2.3 实施过程监管不到位

2015年的“722惨案”对临床试验以及相关产业的影响持续至今，但辩证地看，这个惨痛的教训正是我国临床试验管理良性发展的里程碑。中医药临床研究发展时间尚短、基础薄弱、证据欠佳，目前仍缺乏适合中医药学特点的临床研究方法，难以达到客观量化与规范化，可重复性低，影响了结果的可靠性；同时中医药临床试验质量标准与保障机制未完全建立，研究技术标准及第三方监查、稽查的推广应用还需要逐渐被接受[9]。

解决这一问题，从提倡临床研究实施的精细化管理开始，试验注册、风险管理、有因稽查、中心化监查、研究者依从性控制以及受试者依从性控制6大环节必不可少，随着信息技术的快速进展，成熟的互联网、云技术、数据管理技术、人工智能、可穿戴设备等在临床试验质量管理中大有可为。

2.4 研究结果报告不规范

目前国内临床研究的报告质量普遍偏低，报告内容没有对所有临床试验必需的环节进行描述，往往重视结果、轻视过程，因此难以形成令人信服的结论。以RCT的报告规范CONSORT为例[10]，国际知名期刊多以其为审稿标准，以促进高质量的研究论文发表，而国内的中文期刊却鲜有应用CONSORT标准。我们应当认识到，高质量临床研究的诞生不仅需要严谨、科学的设计和实施，其结果的报告、展示亦至关重要，有利于阅读者获知、信任研究信息，促进有效证据的传播。

为促进中医药临床研究的规范报告，中国循证医学中心、北京中医药大学及香港浸会大学等工作团队共同制定和推广了中医临床研究相关报告规范。如果说临床试验注册是严格把控临床研究的入口关，那么中医临床研究报告与发表规范就是为其把好最后的出口关。

2.5 临床证据转化不及时

临床研究证据转化的直接形式即制定临床实践指南，2011年第一部基于循证医学方法制订的中医临床实践指南《中医循证临床实践指南》正式出版发布。截至2014年，我国已制定470项中医临床实践指南，涉及内、外、妇、儿等各科临床常见病种，其中包括2007-2010WHO西太区和中国中医科学院联合制定的28个病种的中医循证临床实践指南。然而，文献证据质量普遍偏低、中医特色和规范化的编制方法难以统一以及指南制订与实际应用间还存在一定差距等都是现实存在的问题。

要解决这些问题，首先必须从指南制定的方法学源头进行修正，建立适合中医药诊治特点的证据及推荐意见分级标准；建立指南制定后的后效评价机制，以评估已制订指南的临床应用情况；建立指南及时更新、修订机制，以不断提高指南的普遍适用性。其次，建立科学的指南制定路径，从提出临床问题到获得研究证据再到形成推荐意见，规范、有序地完成一部指南的制定工作，提升临床研究证据转化的效率。

3 我们的实践：从理念到方法

中国工程院杨胜利院士曾多次指出：临床医学研究薄弱已经成为转化医学发展的重要掣肘环节。因此必须从关键的薄弱领域展开探索和实践以提升临床研究的质量，促进转化医学的发展。

3.1 建立群体个体相结合的中医评价方法

中医临床的核心即整体观念和辨证论治；整体观念考虑临床共性问题，但是缺乏规范的研究；辨证论治注重患者的个性特征，但诊疗元素复杂，难以客观的评价。因此，建立群体个体相结合的中医评价方法是解决中医评价共识度不足的有效策略。

3.1.1 中医群体效应评价方法

采用多中心、随机对照、双盲的试验设计完成对中医药群体效应的评价。以2013年发表的芪参益气方对心肌梗死二级预防的临床试验研究为例[11]，研究对16个分中心的3505例心梗患者，采用芪参益气滴丸与肠溶阿司匹林对照，以心血管死亡、非致死性再梗、卒中等终点事件作为主要结局，证实了中医方剂在心肌梗死二级预防中的临床价值和安全性，实现了中心随机化、分配隐藏、双盲双模拟等方法，为中医群体化研究做出了标杆性的方法学示范。

3.1.2 中医个体化评价方法

群体证据对于解决中医临床问题适用性不够精确，中医临床个体化诊疗的特点和优势应有个体化方法进行评价和展示。本团队通过创建循证目标成就评量（GAS）中医个体证据评价方法[12]，设定个体的评价指标，定量评价各指标实现程度，对各指标赋予权重，计算合计分值以评价个体诊疗的效应，其优势在于客观指标与主观结局相融合、医患共同确定评价指标、证候要素权重分级量化，叙事循证医学理念与辨证论治相结合，解决了中医临床个体化诊疗评价中复杂多维的问题。单病例随机对照试验（N-of-1 Trials）是针对个体化治疗疗效评价最直接的试验设计，故以N-of-1 Trials的方法为基础，构建了基于贝叶斯理论（Bayes）的单病例试验设计方法，合理解决基于单病例设计的中医个体化证据累积和强化问题，进而又形成了个性到共性的归纳[13]。

3.1.3 群体个体相结合中医评价方法的建立

通过构建中医循证病例报告系统（CECS），将群体、个体化研究方法有机结合起来。CECS有效接驳群体证据和个体研究，对个体应用证据进行长时程评价，获得个性结果，不断累积病例，归纳共性，进而更新群体证据。目前已在全国10省份25家医院、科研机构推广应用。

3.2 建立中医临床研究报告标准和质控技术体系

高质量证据的展示是证明中医疗效的必备条件。临床研究报告标准缺乏、研究实施过程缺少质控，成为影响中医证据质量的重要因素。建立中医临床研究报告国际标准和行业标准；形成了一套完整的研究实施质量控制技术，以提升中医临床证据质量。

3.2.1 建立中医临床群体、个体研究报告标准

制订了中医方剂随机对照试验报告标准（CONSORT CHM Formula）[14]，作为最具权威的RCT国际报告标准CONSORT的扩展版，CONSORT CHM Formula是首次针对中医方剂的RCT国际报告标准，体现了证候、组方原理等中医特色理论。CONSORT CHM Formula的应用和推广，将极大地提高中医方剂临床试验的报告质量，推动中药复方获得国际认可。

在个体化研究报告方面，针对中医传统病案存在的报告偏倚问题，制订了中医病例报告标准（CARC）[15]，在行业质量标准领域产生了较大影响。

3.2.2 建立中医临床研究的质量控制技术体系

鉴于中医相对复杂的临床诊疗，针对中医临床研究中可能出现的实施质量问题，建立了适于中医临床研究的质量控制技术体系，涵盖了中医临床研究设计、测量、评价的全部环节，保障临床研究方法学在中医诊疗环节的有效执行，运用信息技术手段完善多重证候诊断、舌脉信息收集、多剂型药品管理、服药和研究依从性保障等中医临床研究环节，有效实现了中医临床变异性信息向循证研究规范化效应的转化。

3.3 建立药症关联方法阐释中医药多途径微效应机制

基于中医临床研究提供的全面信息，建立药症相关网络方法，阐释中医临床的特色效应机制——多途径微效应，从而在宏观和微观两个方面对中医疗效进行相互验证。以临床证实有效的芪参益气方为例，采用系统生物学药症网络方法，分析中医方剂防治心肌梗死的通路和效应靶点。

4 讨论

经过近10余年的努力，随着国家临床医学研究中心的建立与完善，我国的临床研究取得了长足的进展，产出许多高质量的“中国临床证据”，并登上了颇有影响力的国际期刊，为我国临床医学不断发展建立了良性的研究机制。

值得注意的是，目前中医临床研究证据质量仍待提高，且面临群体化证据生产与个体化证据应用不同步的挑战。中医群体、个体结合的研究评价方法、报告标准和质量控制技术的建立，以及单病例随机对照试验和贝叶斯分析等个体化研究方法的成熟，有助于解决这一问题，个体化的研究经过长期的追踪随访、整体和动态的评价，形成积累后的强化证据，能够进一步提高证据的精准性与适用性。此外，重视发展叙事循证医学，叙事与循证理念在中医研究中的整合能够展现中医特色优势，充实证据内涵，实现患者的个体评价。药症关联网络研究建立在临床效应特点明确的基础上，阐释了中医临床多途径微效应的特色机制。

中医临床研究与评价是一个系统工程。战略上应采取国家组织引导、社会（企业）积极参与的方针[9]，着眼于重大疾病，从现代医学未能完全解决的临床问题着手，以体现中医整体观、辨证论治的特色设计为基础，注重个体化、纵向长时程，实现患病个体的整体评价，并结合临床基础转化研究，阐明中医方药交互整合发挥作用的机制。从而形成在临床证据、效应特点、作用机制三个方面全面验证中医药临床疗效的方法技术体系。