茶碱联合噻托溴铵治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的Meta分析＊

程 莎，肖 创，翁稚颖，代泽兰，杨为民

（昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室 昆明 650500）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆性气流受限为特征的进行性呼吸障碍疾病，与肺部吸入有毒颗粒或有害气体，诱导肺组织异常炎症反应，造成气道及肺泡损伤，气道阻塞等有关[1,2]，临床主要症状是多痰、咳嗽、喘息（呼吸困难）。COPD具有很高的发病率，且死亡率位居全球疾病致死率第3位[3]。目前临床上用于治疗稳定期COPD患者的药物主要以支气管扩张剂为主,包括长效M胆碱受体阻滞剂（LAMA）、长效β2受体激动剂（LABA）、茶碱类药物等[1]。单一用药治疗COPD效果不佳，而联合用药基于不同的作用机理疗效会显著提高。不同支气管舒张剂之间的联合应用成为了临床研究热点，联合应用能更有效地改善COPD患者的肺功能、生活质量及呼吸困难症状等[4]。

噻托溴铵是第一个用于临床的长效抗胆碱能药物，能持久性扩张支气管。任艳平等通过荟萃分析得出噻托溴铵能有效提高COPD患者FEV1、FVC，降低急性加重率，且不良反应较低[5]。茶碱为甲基黄嘌呤类药物，其通过抑制磷酸二酯酶发挥松弛支气管平滑肌的作用，能较好的改善呼吸功能[6]。王昌惠等通过系统评价发现茶碱可以有效改善肺功能，动脉血气张力和步行距离等[7]，但是由于其安全范围较窄，中毒剂量与治疗剂量很接近，因此单独用于治疗COPD患者时副作用较强。

茶碱通过肝脏的细胞色素P450微粒体酶系统代谢，其中CYP1A2作为人体内代谢酶之一，CYP1A2酶的活性强弱直接影响茶碱的在人体内的清除率[8]。据已有文献报道[9]，CYP1A2活性存在显著的种族间差异，与饮食、生活方式和遗传因素有关。研究表明，CYP1A2酶对茶碱在亚洲人体内的清除率高于白种人[9]，其毒副作用较白种人少见。尽管茶碱在欧洲地区已经很少应用于临床，但茶碱在我国的临床应用一直比较普遍。小剂量的茶碱与LABA或LAMA联合应用治疗COPD具有协同增效的作用，如茶碱与沙美特罗联用可显著改善肺功能、茶碱与噻托溴铵联用可进一步改善气流阻塞等。

目前有关茶碱联合噻托溴铵治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的研究已有多项报道，但各研究样本量较小，所得结论说服力不强，且目前未见相关系统评价。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评价小剂量茶碱联合噻托溴铵对稳定期COPD患者肺功能、mMRC、急性加重次数等相关指标的影响，以期为临床决策提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库、CNKI、维普数据库和万方数字化期刊全文数据库，检索时限为各数据库建库起至2017年12月。采用Mesh主题词与自由词相结合的方式检索，中文检索词：“慢性阻塞性肺疾病”“肺气肿”“慢阻肺”“COPD”“茶碱”“噻托溴铵”；中文检索式“主题词＝茶碱AND噻托溴铵AND慢性阻塞性肺病”，英文检索词“Pulmonary Disease,Chronic Obstructive”“COPD” “Chronic Obstructive Airway Disease”“COAD”“Chronic Obstructive Lung Disease”“Airflow Obstruction,Chronic”“Chronic Airflow Obstruction”“Theophylline”“Tiotropium”“Tiotropium Bromide”。英文检索式；（（（（（（（（"Pulmonary Disease,Chronic Obstructive"[Mesh]） OR COPD） OR COAD） OR Chronic Obstructive Airway Disease）OR Chronic Obstructive Lung Disease）OR Airflow Obstruction,Chronic）OR Airflow Obstructions,Chronic）OR Chronic Airflow Obstructions）OR Chronic Airflow Obstruction AND（Tiotropium Bromide OR Bromide）[Mesh]AND Theophylline[Mesh]。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型

研究文献需为公开发表的临床随机对照试验（RCT），盲法不限，语种限制为英文和中文，各干预组失访率不超过20%。

1.2.2 研究对象

符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）》[10]或《慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）》2011年修订版制定诊断为稳定期COPD的患者。年龄在40-90之间，性别不限，两组患者基本信息没有统计学差异，且患者签署知情同意书。

1.2.3 干预措施

试验组与对照组在COPD稳定期给予常规治疗的基础上，对照组服用茶碱缓释片（0.1 g或0.2 g，1或2次·天-1）或噻托溴铵干粉剂（18 μg·天-1）或信必可（布地奈德/福莫特罗）干粉吸入剂，试验组患者在对照组治疗基础上加服茶碱缓释片和噻托溴铵干粉剂。对受试药物的剂量、生产厂家、用法不予限定，治疗时间≥2周。

1.2.4 结局指标

主要观测指标为①第1秒用力呼气容积（FEV1）；②第1秒钟用力呼气容积占预计值百分比（preFEV1%）；③圣乔治呼吸问卷得分（SGRQ）。次要观测指标为①用力肺活量（FVC）；②第一秒用力呼气容积与用力肺活量的比值（FEV1/FVC）；③深吸气量（IC）；④急性加重次数；⑤住院次数；⑥6 min步行试验距离（6MWD）；⑦呼吸困难指数评分（mMRC）以及在治疗期间出现的各种不良反应。

1.3 文献排除标准

①非随机对照试验；②COPD急性加重患者；③哺乳期或妊娠期妇女；④各研究入选COPD患者同时患有其他呼吸系统疾病或对药物过敏者，如重度支气管哮喘、急性呼吸衰竭、中重度肝肾功能不全者、过敏性鼻炎等过敏性疾病等；⑤重复发表文献；⑥不能获取全文、无法提取有效数据的文献。

1.4 数据提取与文献质量评价

由两名评价员根据纳人与排除标准独立提取文献数据并进行核对，如有争议则讨论解决或交由第三方进行判断。并使用改良后的Jadad量表评价纳入的文献质量，评价内容主要为以下4个方面：①随机序列的产生是否恰当；②是否有随机化隐藏；③是否使用盲法；④是否描述撤出与退出理由，≦3分视为低质量，≧4分视为高质量。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.2统计软件进行数据统计分析。对于二分类变量（副反应发生数量）采用比值比（OR）进行描述；连续型变量（FEV1、FVC等）用均数差（MD）或者标准化均数差（SMD）进行描述。多个研究间异质性分析采用CochraneQ检验，当检验结果P＞0.05且I2≤50%时，提示多个同类研究具有同质性，则采用固定效应模型（Fixed effect model）分析其合并统计量；反之，当P≦0.05且I2＞50%，则认为各研究间存在异质性，采用随即效应模型（Random effect model）合并效应量进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。通过亚组分析探讨其异质性来源，并采用漏斗图检验文献的发表偏倚，同时，对其合并效应量做敏感性分析以评价结果的可靠性与稳健性。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索得到相关研究311篇（中文文献283篇，英文文献30篇），初步阅读文献题目与摘要，严格按照纳入与剔除标准进行筛选后，得到24篇，剔除1篇未能获取全文；进一步仔细阅读全文，2篇不能提取有效数据，重复发表1篇。最终20[11-30]篇研究符合纳入标准，共1496例患者，对照组764例，试验组705例。

2.2 纳入研究基本信息与文献质量评价结果

所纳入20项研究均属于RCT，各研究基线水平均无统计学差异（表1）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FEV1

共16个研究观测了FEV1[12-17,19-27,30]，各研究间有统计学异质性（P=0.001，I2＝60%），采用随机效应模型进行统计分析[SMD＝0.52，95%CI（0.33，0.71），P ＜0.001]，（图1）。统计结果显示差异具有统计学意义，表明茶碱与噻托溴铵联用可改善患者第1秒用力呼气容积。

2.3.2 preFEV1%

共8个研究观测了preFEV1%[13,24-30]，各研究间没有统计学异质性（P=0.17，I2＝33%）采用固定效应模型进行统计分析[MD＝5.05，95%CI（3.86，6.24），P ＜0.001]（图2）。统计结果显示差异具有统计学意义，表明茶碱与噻托溴铵联用可改善患者preFEV1%。

2.3.3 SGRQ

共8个研究观测了圣乔治呼吸问卷评分[12,15,17,24-27]，各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2=80%），采用随机效应模型分析[SMD＝-0.96，95%CI（-1.35，-0.58），P＜0.001]（图3）。统计结果显示差异具有统计学意义，表明茶碱与噻托溴铵联用可改善患者SGRQ。

2.3.4 次要结果

6MWD、FVC等次要指标统计结果显示，与对照组相比，茶碱与噻托溴铵联用可明显改善患者FEV1/FVC、FVC、IC、mMRC；但不能改善患者的6MWD以及再次入院次数，且不减少患者急性加重次数（表2）。

2.4 不良反应

各不良反应统计分析显示，试验组与对照组相比少部分不良反应发生率增高，常见的不良反应包括口干[11,12,14-16,18,19,24-30]、咽喉感觉异常[11,14,26-28]、呕吐[11,19,25]、便秘[14,19,24,27,28,30]、胃部不适或恶心[15,16,24-27,28,30]，心悸[24,26,28,29]、失眠[27,30]、头痛[15,19,25,28,29]、腹泻[24,26]、口部真菌感染[12,20]（表3）。

2.5 敏感性分析和发表偏倚析

此次统计分析纳入文献的质量参差不齐，因此将Jadad评分＜4分的文献剔除后，对剩下的数据再次行Meta分析，结果并无明显改变，说明本研究结果具有一定的稳定性。

对主要指标preFEV1%进行发表偏倚检测，图中倒漏斗图形分布基本对称，表明无明显发表偏倚存在（图4）。

3 讨论

COPD是一种可预防和治疗的常见疾病，其症状通常呈进行式发展[1]。噻托溴铵作为长效支气管舒张剂，通过作用于M1、M3受体，抑制乙酰胆碱递质的释放，解除支气管痉挛，达到扩张支气管的作用，减轻通气障碍。且噻托溴铵为季铵盐结构的药物，不易透过血脑屏障，副作用较低，因此被推荐作为稳定期COPD的核心治疗药物，在临床上广泛应用[31]。茶碱用于治疗COPD已多达半世纪之久，通过非选择性地抑制磷酸二酯酶（PDE）中的PDE3、PDE4的活性，提高炎性细胞与免疫细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）与环磷酸鸟苷（cGMP）水平，调节细胞内外钙离子浓度从而达到松弛气道平滑肌的作用[32]。由于治疗窗窄，只能在10-20 mg·L-1剂量范围内发挥舒张支气管的作用，因此已被许多发达国家降为三线治疗药物。但随着茶碱缓释片的出现以及对茶碱作用机制的深入研究，发现了小剂量茶碱通过非选择性地抑制PDE活性、拮抗腺苷受体等原因可产生抗炎以及免疫调节作用[33]，且小剂量茶碱未出现茶碱的常见副作用，使得茶碱用于治疗COPD再一次被研究者重视。

表1 纳入研究基本信息及质量评价结果

图1 两组患者FEV1的Meta分析森林图

图2 两组患者preFEV1%的Meta分析森林图

茶碱与噻托溴铵作为不同的支气管扩张剂，基于不同的作用机制治疗稳定期COPD，联合使用具有协同增效作用。2017版GOLD新增联合使用长效支气管扩张剂吸入剂疗稳期COPD[1]，且有研究表明联用不同的支气管舒张剂相比单用疗效更好，能显著改善肺通气功能[34]。炎症反应目前被认为是COPD的主要发病机制，与氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等也有关。噻托溴铵通过阻断乙酰胆碱激动M受体诱导炎症细胞释放炎性因子，显著降低气道炎症，同时抑制胆碱能性气道收缩。单淑香通过诱导痰的方法观察痰中炎性细胞和炎性因子的变化，得出噻托溴铵对COPD患者痰中IL-8、LTB4有一定的降低作用[35]。茶碱通过抑制PDE的活性，提高细胞内cAMP的水平从而舒张支气管平滑肌，小剂量的茶碱可激活组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性并减少炎症反应。因此，噻托溴铵可与小剂量茶碱通过阻断M1/M3受体、非选择性地抑制PDE活性、拮抗腺苷受体等协同产生支气管扩张和抗炎作用。

图3 两组患者SGRQ的Meta分析森林图

表2 次要指标Meta分析结果

表3 两组患者安全性比较的Meta分析

图4 preFEV1%的倒漏斗图

本Meta分析结果显示，茶碱与噻托溴铵联用可显著改善患者的FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标，明显降低患者的圣乔治呼吸问卷评分、减轻呼吸困难。且噻托溴铵联合小剂量茶碱缓释片治疗稳定期COPD的效果明显优于单用吸入噻托溴铵或口服茶碱缓释片治疗，也未明显增加不良反应发生率。但两组6MWD与再次入院时间以及急性加重次数均无统计学差异，其原因可能与各研究纳入病例的COPD病程长短不齐、随访时间、病例数较少等有关。

本次Meta分析的不足：①所纳入研究总体质量偏低，且大多数为中文文献，可能存在语言偏倚风险。②部分研究随访时间较短，后续观测结果需谨慎。③未对治疗药物的有效率以及患者病死率进行统计。④部分研究对不良反应未进行详细说明，药物安全性监测不到位。

综上所述，茶碱与噻托溴铵联用治疗稳定期COPD的效果确切，可显著改善患者的肺功能，降低患者的圣乔治呼吸问卷评分、减轻呼吸困难。但由于本研究仍存在一些局限性，因此，需要设计良好，多中心的大样本RCT来进一步验证茶碱联合噻托溴铵治疗稳定性COPD患者的疗效与安全性，探讨其作用机制，为临床实践提供更详实的证据。