稳心颗粒治疗心房颤动临床研究的系统评价＊

李 敏，邱瑞瑾，孙 杨，张晓雨，郑 蕊，胡嘉元，李承羽，陈诗琪，蒋 寅，杨欣宇，石兆峰，韩松洁，何天麦，黄 涯，商洪才＊＊

（1.北京中医药大学东直门医院 北京 100700；2.教育部中医内科学重点实验室 北京 100700）

心房颤动，简称房颤，是心房发生快而不规则的冲动，引起心房内各部分肌纤维不协调的乱颤，心房丧失有效的机械性收缩。房颤可増加中风和死亡风险，其发病率随年龄的增加而増加。2010年，房颤男性和女性分别为2090万和1260万，在发展中国家具有更高的发病率[1]。到2030年，欧洲联盟估计有1400-1700万房颤患者，每年将新增12-21.5万新病人[2]。我国房颤的总体患病率为0.65%，男性患病率高于女性[3]。目前，西药治疗房颤取得明显疗效，但因难以避免的心律失常的毒副作用，有其局限性。而中医药干预房颤患者显示出其独特的治疗优势。

房颤属中医“心悸”“怔忡”范畴，以心中急剧跳动，惊慌不安，甚则不能自主为主要临床表现的一种病证。其病位在心，多为虚实夹杂之证。张仲景在《伤寒论·辨太阳病脉证并治》里说：“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之。”中成药稳心颗粒以“炙甘草汤”立意，是治疗房颤的常用中成药，由党参、黄精、三七、琥珀、甘松五味中药配伍而成，主治气阴两虚，心脉瘀阻所致心悸不宁，胸闷胸痛等症。方中党参甘平入脾，益气强心、安神定悸；黄精养心润肺、益气生血；三七活血化瘀、止血定痛；琥珀活血化瘀兼平肝安神，甘松开郁散滞，疏肝理脾，使诸药补而不滞。诸药合用，共奏益气养阴，活血化瘀之功。稳心颗粒治疗房颤临床研究较多，但目前仍缺乏对稳心颗粒干预房颤疗效及安全性的全面整理和系统评价。因此，本研究的目的是对稳心颗粒治疗房颤的有效性及安全性进行全面系统的评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），对发表语言、发表时间不限定。

1.1.2 研究对象

经过24小时动态心电图检查，符合国内外公认的房颤诊断标准的患者。

1.1.3 干预措施

在西医常规治疗的基础上，治疗组采用稳心颗粒，对照组采用空白对照或安慰剂治疗，或治疗组采用稳心颗粒加西药，对照组采用单独西药治疗。西医常规治疗包括抗血小板类、β受体阻滞剂、肾素血管紧张素醛固酮抑制剂、调节血脂血压等药物，合并其它疾病者给予对症治疗药物。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：①平均心室率；②房颤发作次数；③房颤持续时间；④窦律转复时间；⑤窦律转复率；⑥房颤复发率。次要结局指标：①心功能指标，如左室射血分数（LVEF）、左心室舒张末内径（LVEDD）、左心房内径（LAd）；②心电图指标：P波最大时限（Pmax）、P波离散度（Pd）；③不良反应发生情况。

1.2 排除标准

①通过电子与手工检索均无法获得全文的文献；②重复发表的文献；③数据异常的文献。④疗程不明确的文献；⑤治疗前基线水平不清楚的文献；⑥疗程低于4周的文献。

1.3 文献检索策略

电子检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library等外文数据库及中国知识基础设施工程（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wan Fang Data）、维普期刊资源整合服务平台（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）等中文数据库，时间截至2018年10月1日。此外追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括稳心、心房颤动、房颤、心房纤颤等，英文检索词包括wenxin，atrial fibrillation，AF等。

1.4 资料提取

两名评价员独立提取和评价资料，按照事先设计的表格提取纳入文献的资料，包括一般资料（文献名称、研究对象的年龄、样本量等），干预措施（试验组及对照组的给药种类、给药剂量、给药频率、疗程等）及结局指标等。如遇意见不一致时通过协商解决。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

按照Cochrane手册评价随机对照试验质量的6条评价标准，包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、结局资料的完整性、选择性报告及其他偏倚。

1.6 统计分析

采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析[4]。计数资料采用风险比（RR）为效应值，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%的可信区间（95%CI）。根据药物剂量进行亚组分析。采用χ2检验分析统计学异质性。当I2＜50%时，认为研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；当I2＞50%时，认为研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析，并分析异质性产生的原因。运用Stata 14软件，通过Begg检验，对潜在的发表偏倚进行分析，若P＞0.05，说明不存在发表偏倚，若P＜0.05，提示存在发表偏倚[5]。进行敏感性分析时，将质量低的、权重特别大的、结果与其它研究不同的研究排除后，再计算合并统计量，与排除前的合并统计量进行比较，如果两者结果相同，则Meta分析结果稳定，相反则结果不稳定。

2 结果

2.1 研究的一般情况

2.1.1 文献资料

共筛选出1376篇文献，查重后排除736篇文献，剩余640篇文献。经过阅读标题与摘要后，初筛排除456篇。经仔细阅读全文，进一步排除不符合标准的160篇文献，最终纳入24项研究[6-29]，其中22项研究可进行meta分析[6-16,18-26,28,29]（图1）。

2.1.2 一般特征及质量评价

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

纳入的24项研究均为随机对照试验，试验地点均在中国。一共有2246名患者，其中治疗组1120人，对照组1126人。3项研究[12,14,29]使用了随机数字表，其余文献未详细描述随机、分配隐藏和盲法。10项研究[6,12,14,16,17,19,21,24,27,29]描述了药物的不良反应发生情况（表1,2）。

表2 纳入研究的偏倚风险评估

2.1.3 干预措施

13项研究为稳心颗粒加胺碘酮治疗与胺碘酮治疗比较[10-11,13-16,19-21,23,25,26,29]。1项研究为稳心颗粒联合胺碘酮和培哚普利与胺碘酮和培哚普利比较[6]。其中，9项研究[6,10-11,13,16,21,25,26,29]中治疗组和对照组胺碘酮用量是：第1周为0.2 g·次-1，3次·天-1，第2周后改为0.2 g·次-1，2次·天-1，自第3周起以0.2 g的维持量服用，1次·天-1。1项研究[15]中治疗组和对照组胺碘酮用量是：0.2 g·次-1，3次·天-1，连用2-4周。显效和有效者0.2 g·次-1，1次·天-1；无效者0.2 g·次-1，2次·天-1。3项研究[14,20,23]中对照组的胺碘酮用量是：前5天，0.2 g·次-1，3次·天-1，再5天，0.2 g·次-1，2次·天-1，最后以0.2 g·次-1，1次·天-1长期维持。其中，治疗组用量分别为：前5天，0.2 g·次-1，3次·天-1，再5天，减量0.2 g·次-1，2次·天-1，最后以0.2 g·次-1，1次/天长期维持[20]；0.1 g·次-1，1次·天-1[14]；前5天，0.2 g·次-1，3次·天-1，5天后，减量0.2 g·次-1， 2次·天-1，再5天，减量0.1 g·次-1，2次·天-1，1个月后以0.1 g·次-1，1次·天-1长期维持[23]。1项研究[19]中治疗组和对照组胺碘酮用量是：0.2 g·次-1，1次·天-1，连服1年。2项研究[8,12]稳心颗粒加普罗帕酮治疗与普罗帕酮治疗比较，普罗帕酮用量为0.1 g·次-1，3次·天-1。2项研究[22,27]是稳心颗粒与空白对照对比，1项研究[7]是稳心颗粒与安慰剂比较。2项研究[18,24]稳心颗粒加倍他乐克与倍他乐克比较，倍他乐克用量为6.25-50 mg·次-1（12.5-50 mg·次-1），2次·天-1。2项研究[17,28]稳心颗粒加比索洛尔与比索洛尔比较，比索洛尔用量为2.5-5 mg·次-1（2.5-10 mg·次-1），1次·天-1。1项研究[9]稳心颗粒加富马酸伊布利特注射液治疗与富马酸伊布利特注射液治疗比较，其用量为1 mg·次-1，2次·天-1。稳心颗粒为山东步长制药股份有限公司提供，用量为1袋·次-1，3次·天-1。

2.1.4 纳入研究的结果测量指标

图2 稳心颗粒对快速心室率控制效果的meta分析

图3 稳心颗粒对快速心室率控制效果的meta分析（敏感性分析后）

主要结局指标包括治疗后平均心室率、房颤发作次数、房颤持续时间、窦律转复时间、窦律转复率、房颤复发率。其中，房颤发作次数、房颤持续时间采用定性分析，平均心室率和窦律转复时间采用连续性变量分析，窦律转复率和房颤复发率采用二分类变量分析，次要结局指标主要包括LVEF、LVEDD、LAVmax、Pmax、Pd，都是采用连续性变量分析。

2.2 结果分析

2.2.1 主要结局指标

2.2.1.1 平均心室率

10篇文献[6,7,9,10,11,13,16,18,21,24]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的心室率变化。其中，治疗组433人，对照组437人。1篇文献[7]为稳心颗粒与安慰剂比较，其余9篇文献[6,9-11,13,16,18,21,24]是稳心颗粒联合西药和单用西药比较。通过对10篇文献进行meta分析，发现稳心颗粒单用或者联合西药在控制快速心室率效果优于安慰剂或单用西药治疗（MD=-7.14，95%CI：-8.42--5.87，I2=83%，P＜0.01）（图2）。由于较高的异质性，我们通过敏感性分析，去掉2篇长疗程文献后[6,18]，发现稳心颗粒的治疗效果仍优于对照组（MD=-6.11，95%CI：-6.76-5.47，I2=0%，P＜ 0.01）（图3）。

2.2.1.2 房颤发作次数及房颤持续时间

2篇文献[17,27]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的每周发作次数。与对照组相比，稳心颗粒治疗组能明显降低房颤患者的发作次数（1.58±0.26 vs 2.67±0.35、7.3± 3.41 vs 10.2±3.2），结果具有统计学差异（P＜0.05）。1篇文献[27]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的每周发作时间。结果表明，稳心颗粒治疗组房颤持续时间与治疗前和对照组治疗后比较均显著减少（2.0±1.5 vs 7.3±3.41、2.0±1.5 vs 3.5±3.0）,差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2.1.3 窦律转复时间及窦律转复率

5篇文献[10,11,13,16,21]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的窦律转复时间，涉及到407人，均为稳心颗粒联合胺碘酮治疗与单用胺碘酮比较。运用固定效应模型进行meta分析，发现稳心颗粒联合胺碘酮治疗在缩短窦律转复时间方面优于单用胺碘酮治疗（MD=-3.04，95%CI：-3.47--2.61，I2=0%，P＜ 0.01）（图4）。6篇文献[9,11,19,20,21,29]报告了房颤患者的窦律转复率，治疗组266人，对照组233人，其中，1项研究[9]是稳心颗粒加富马酸伊布利特注射液治疗与富马酸伊布利特注射液治疗比较，其余5项研究[11,19,20,21,29]是稳心颗粒联合胺碘酮治疗与单用胺碘酮比较。运用固定效应模型进行meta分析，发现稳心颗粒联合西药治疗在恢复持续窦律的效果优于单用西药治疗（RR=1.19，95%CI：1.09-1.29，I2=40%，P＜ 0.01）（图5）。

图4 稳心颗粒对降低窦律转复时间的meta分析

图5 稳心颗粒对提高窦律转复率的meta分析

图6 稳心颗粒对减少房颤复发率的meta分析

2.2.1.4 房颤复发率

5篇文献[8,11,12,19,20]报告了恢复窦律后房颤患者复发率。在173位治疗组中，有8位患者在随访期发生房颤，而在173位对照组中，有29位患者发生房颤。2项研究[8,12]是稳心颗粒加普罗帕酮与单用普罗帕酮比较，其余3项研究[11,19,20]是稳心颗粒联合胺碘酮治疗与单用胺碘酮比较。运用固定效应模型进行meta分析，发现稳心颗粒联合西药治疗在房颤复发率的效果优于单用西药治疗（RR=0.28，95%CI：0.13-0.59，I2=0%，P＜0.01）（图6）。

2.2.2 次要结局指标

2.2.2.1 心脏结构功能指标

图7 稳心颗粒对改善LVEF值的meta分析

图8 稳心颗粒对改善LVEDD值的meta分析

图9 稳心颗粒对改善LAd值的meta分析

房颤时心房激动的频率达300-600次·分-1，引起心房内各部分肌纤维不协调的乱颤，心房丧失有效的机械性收缩，改变心脏的生理结构，影响心脏的供血功能。4篇文献[7,9,22,24]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的LVEF变化，1篇文献[7]为稳心颗粒与安慰剂比较，1篇文献[22]为稳心颗粒与空白对照比较，其余2篇文献[9,24]是稳心颗粒联合西药和单用西药比较。运用随机效应模型进行meta分析，发现稳心颗粒单用或联合西药治疗在提高LVEF效果优于安慰剂或单用西药治疗（MD=3.44，95%CI：0.87-6.01，I2=54%，P＜ 0.01）（图7）。3篇文献[6,15,22]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的LVEDD变化，1篇文献[22]为稳心颗粒与空白对照比较，其余2篇文献[6,15]是稳心颗粒联合胺碘酮治疗和单用胺碘酮治疗比较。运用固定效应模型进行meta分析，发现稳心颗粒单用或联合西药治疗在改善LVEDD效果优于单用西药治疗（MD=-2.47，95%CI：-2.86--2.08，I2=10%，P＜ 0.01）（图8）。4篇文献[6,15,22,25]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的LAd变化，1篇文献[22]为稳心颗粒与空白对照比较，其余3篇文献[6,15,25]是稳心颗粒联合西药治疗和单用西药治疗比较。运用随机效应模型进行meta分析，发现稳心颗粒单用或联合西药治疗在降低LAd效果优于单用西药治疗（MD=-0.91，95%CI：-1.58--0.25，I2=65%，P＜ 0.01）（图9）。

2.2.2.2 心脏电生理功能指标

Pmax和Pd是心房内存在部位依从性非均质电活动的标志，是引起房颤的重要的电生理学基础。4篇文献[6,14,15,23]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的Pmax变化，均为稳心颗粒联合胺碘酮治疗和单用胺碘酮治疗比较。其中，2篇文献[14,23]治疗组使用小剂量胺碘酮，2篇文献[6,15]治疗组使用常规剂量胺碘酮。根据治疗组胺碘酮使用剂量大小，进行亚组分析，发现稳心颗粒联合小剂量胺碘酮在降Pmax效果优于单用胺碘酮治疗（MD=-8.25，95%CI：-10.33--6.17，I2=0%，P＜0.01）。而稳心颗粒联合常规剂量胺碘酮的疗效优于单用胺碘酮治疗，也优于稳心颗粒联合小剂量胺碘酮治疗（MD=-13.10，95%CI：-13.65--12.55，I2=0%，P＜0.01）（图10）。6篇文献[6,14,15,23,26,28]报告了稳心颗粒治疗前后房颤患者的Pd变化，均为稳心颗粒联合西药治疗和单用西药治疗比较。运用固定效应模型进行meta分析，发现稳心颗粒单用或联合西药治疗在改善Pd效果优于单用西药治疗（MD=-4.04，95%CI：-4.15～-3.93，I2=26%，P＜ 0.01）（图11）。

图10 稳心颗粒对改善Pmax值的meta分析

图11 稳心颗粒对改善Pd值的meta分析

表3 纳入研究的不良反应

2.3 不良反应发生情况

10项研究[6,12,14,16,17,19,21,24,27,29]描述了药物的不良反应，其中，在治疗组508人中有45例发生不良反应，在对照组504人中，有84例发生不良反应。治疗组和对照组的药物不良反应发生率分别是8.86%和16.67%（表3）。药物主要不良反应包括甲状腺功能紊乱，胃肠道不适，心率过缓，QT间期延长等，通过暂时停药及对症处理，治疗组和对照组的药物不良反应均有所缓解，未明显影响试验进程。

2.4 发表偏倚分析

运用Stata 14软件，对meta中超过10篇的文献进行发表偏倚分析。通过Begg检验，发现稳心颗粒在控制房颤患者快速心室率方面没有发表偏倚，P=0.371（图12）。

3 讨论

心房的无序颤动使心脏泵血功能恶化或丧失，加上房室结对快速心房激动的递减传导，引起心室极不规则的变化。心室率紊乱、心脏功能受损及心房附壁血栓形成，成为房颤病人主要生理病理特点。因此，恢复窦性心律，控制快速心室率，改善心脏功能，防止血栓形成是房颤病人的主要治疗原则。综上所述，稳心颗粒在控制快速心室率，降低房颤发作次数和持续时间，缩短窦律转复时间，增加窦律转复率，减少房颤复发率，改善心脏结构功能（LVEF、LVEDD、LAd）和电生理功能（Pmax、Pd）等方面有良好的治疗作用，对房颤病人具有良好的临床疗效，且未见明显不良反应。

3.1 有效性

心房重构是房颤发生和维持的基础，其主要包括电重构、结构重构两个方面。心房结构重构是指心房肌受到损伤时发生的电、结构和功能的适应变化，表现为心房增大、心肌肥厚、心肌纤维化和缝隙连接蛋白分布和表达异常等组织结构改变[30]。心房电重构指心肌细胞离子通道表达、功能异常，形成多子波折返，促进房颤的诱发和维持，涉及到心肌钠通道、钾通道、钙离子等通道[31]。房颤是各种心脏病引起心房重构的共同终末结局。此外，房颤本身也可引起重构，增加了心脏发生及维持房颤的易感性[32]。

稳心颗粒对心脏的结构重构和电重构皆有调控作用。在腹主动脉缩窄法构建心肌肥厚大鼠模型中，心肌肥厚大鼠可见心肌细胞肥大、排列紊乱，QT离散度增加，且其左室心肌组织缝隙连接蛋白43（Cx43）mRNA表达减少。稳心颗粒可改善压力超负荷大鼠的心肌肥厚，减少其QT离散度并改善心肌Cx43的重构，降低致命性心律失常的发生率[33]。在心肌梗死兔模型中，稳心颗粒下调与炎症（趋化因子受体1、甲酰肽受体1），细胞凋亡（组织蛋白酶C和四十肽重复结构域5）、神经体液系统（血管紧张素转换酶和内皮素1）相关基因，改善心脏功能及心肌病理学损伤[34]。此外，稳心颗粒通过降低白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和高敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平来抑制炎症反应[35]，通过调控血清中一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)平衡，减少氧自由基对心肌细胞的损害[36]。此外，在心肌缺血再灌注大鼠中，与模型组相比，稳心颗粒对QRS时限、PR间期有稳定作用，能降低抬高的ST段并显著增加线粒体膜Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性[37]。在犬离体冠状动脉灌注系统中，稳心颗粒可心房选择性的抑制钠通道，有效抑制房颤的产生[38,39]。以上关于稳心颗粒治疗房颤的药理机制也进一步为稳心颗粒良好的临床疗效提供依据。

图12 稳心颗粒对快速心室率控制效果的发表性偏倚分析

3.2 安全性

对于药物不良反应，稳心颗粒加西药治疗主要表现为胃肠道不适，而单独西药治疗主要以产生过缓心率为主。胃肠道不适可能由于稳心颗粒所含药物对胃肠道有轻微的刺激作用，且稳心颗粒的药品说明书明确提及会偶见轻度头晕、恶心。西药如胺碘酮也明确说明会产生便秘，少数人有恶心、呕吐不适等症状。所以，稳心颗粒加西药治疗偶见胃肠道不适，一般不影响用药。心动过缓是大多数抗心律失常药物的不良反应，但单独西药治疗比稳心颗粒联合西药治疗产生更多的心动过缓，结果令人质疑。稳心颗粒是一种抗心律失常中成药，可以降低快速心室率。除了1项研究[14]治疗组使用小剂量胺碘酮外，大多数研究其治疗组和对照组服用西药的剂量、频次是相同的。所以，稳心颗粒联合西药治疗产生心动过缓的几率应该大于单独西药治疗，而目前出现逆反的结果，原因似乎有以下几点：①有些患者因严重心动过缓退出试验，此类数据没有计算到文章里；②中药和西药结合可能具有“增效减毒”的效应，稳心颗粒能减轻抗心律失常药物的不良反应。

3.3 本研究的局限性

房颤根据持续时间分为阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤。针对不同时间段的房颤，中医药治疗靶点和评价指标具有偏倚。药物干预后，在控制紊乱心室率、改善心功能、预防血栓的同时，阵发性房颤多注重评估房颤的发作次数及每次的发作时间，持续性房颤偏向于窦性心律的转复时间和转复程度，而永久性房颤则以减少患者胸闷、心悸、气短等症状，提高患者生存质量，降低临床心血管事件为目标。而对稳心颗粒干预房颤的临床试验，大多数文献只报告了稳心颗粒对快速心室率的控制、心功能指标的改善，而对不同时间段房颤特有结局指标未进行详细报告。如对阵发性房颤患者，房颤的发作次数及每次的发作时间均鲜有报道。且收集到的患者只说明是房颤患者，并未明确房颤处于哪一个时间段，导致中医药干预房颤临床疗效评价指标的不精确性。此外，稳心颗粒由党参、黄精、三七、琥珀、甘松五味中药配伍而成，主治气阴两虚，心脉瘀阻所致心悸不宁，胸闷胸痛等症。而本次研究所纳入的文献，只阐述房颤患者所得疾病，未对房颤患者所处证型进行详细描述，而稳心颗粒对房颤气阴两虚型患者是否具有更优疗效，有待于进一步探索。部分研究未采用正确的随机分配和隐藏方法，可能造成选择性偏倚。由于纳入文献均为中文文献，无法明确地域是否对结局指标有所影响。此外，研究中稳心颗粒治疗房颤时间均不超过一年，缺乏对心血管事件，尤其是血栓事件发生的报告。

稳心颗粒联合西药治疗与单独西药治疗相比，可更好的控制快速心室率，降低房颤发作次数和持续时间，缩短窦律转复时间，增加窦律转复率，减少房颤复发率，改善心脏结构功能和电生理功能紊乱，且未见明显不良反应。但由于纳入文献质量普遍较低，证据强度不足，因此，上述结论仍需要通过更为合理、更为合格的多中心、大样本、随机双盲、长疗程的临床试验进行验证。