妊娠相关蛋白-A与动脉粥样硬化斑块的关系研究

齐浠羽 马淑梅

心血管疾病是全球的首要致死原因，据WHO2005年统计，全球每年死亡5 800万人中，心脑血管疾病患者占30%，约1 750多万人[1]。我国现有心血管疾病患者至少2.9亿，每年约350万人死于心血管疾病，居各疾病之首[2]。心血管疾病早期发现，诊断及预防尤为重要。妊娠相关蛋白-A（pregnancy related protein-A，PAPP-A）是一种新发现的锌结合金属蛋白，有学者推测，循环PAPP-A可以预测动脉粥样硬化斑块不稳定性。本文着重就PAPP-A与动脉粥样斑块关系进行论述。

1 PAPP-A的分子结构

PAPP-A基因定位于人染色体9q33.1。PAPP-A最初被认为是妊娠晚期妇女血清中的一种循环蛋白，由胎盘合体滋养层细胞合成，也可由其他细胞产生，如成纤维细胞、血管平滑肌细胞等，与基质金属蛋白酶-1、PAPP-B等同属基质金属蛋白酶超家族成员[3]。在孕妇体内，血液循环中的PAPP-A 由2个亚基与2个嗜酸主要碱性蛋白前体（proform of eosinophil major basic protein，ProMBP）通过二硫键结合成为PAPP-A/ProMBP复合物；在非孕妇体内，PAPP-A同样以二硫键形式连接为同型二聚体，前者蛋白水解活性约是后者的100倍，暗示在体内ProMBP是PAPP-A蛋白水解活性的内源性抑制剂。2001年首次发现PAPP-A在猝死患者冠状动脉内破裂的易损斑块内和细胞外基质中高度表达，而稳定斑块中含量极少，指出PAPP-A与不稳定斑块有关。随后研究发现妊娠相关的PAPP-A以PAPP-A/ProMBP复合体的形式存在，ACS相关的PAPP-A未与ProMBP结合，为人们检测不同种PAPP-A选择可靠的检验方法提供了依据。

2 PAPP-A的生物学效应

PAPP-A通过水解胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBPs）发挥作用，是胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）的重要调节因子。其主要生理底物是IGFBP-4，虽然对IGFBP-2和IGFBP-5也有水解作用。IGFBP-4对IGF-I和IGF-II具有高度亲和力，从而限制了IGF-I和IGF-II与细胞膜上IGF受体的相互作用。IGFBP-4与IGF结合时，PAPP-A水解IGFBP-4速度呈正反馈性增加[4]。PAPP-A将IGFBP-4切割成低亲和力的片段，释放IGF激活IGF受体。IGF-1是一种对参与动脉粥样硬化形成的不同细胞产生多效性作用的自分泌/旁分泌因子。在内皮细胞中，IGF-1通过减少氧化应激和诱导内皮NOS活性发挥血管保护作用[5]。在培养的巨噬细胞中，IGF-1可以增强其趋化迁移和低密度脂蛋白摄取促进动脉粥样硬化进程[6]。在平滑肌细胞中，IGF-1对动脉硬化的效应取决于动脉粥样硬化的阶段[7]。IGF、IGFBP以及PAPP-A协同作用，调节依赖IGF细胞的生物效应。

3 PAPP-A参与动脉粥样硬化斑块形成的机制

动脉粥样硬化初始条件是巨噬细胞吞噬胆固醇聚集在动脉壁。PAPP-A通过IGF-1/PI-3 K/Akt信号通路下调巨噬细胞LXRα，降低THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞中ABCA1，ABCG1，SR-B1表达，促进胆固醇沉积[8]。其次，PAPP-A正向调节IGF在细胞增生分化等方面的效应。此外，PAPP-A可水解粥样斑块外基质，使纤维帽变薄，因其具有基质金属蛋白酶活性。PAPP-A还可激活内源性抗凝血酶III而抑制凝血过程 ，也有学者发现 PAPP-A通过抑制纤维蛋白酶原的分解而减少纤维蛋白的降解，促进凝血过程。这些均可能与斑块的形成及易损性有关。

4 PAPP-A与冠状动脉粥样硬化

Bayes-Genis首先发现了ACS患者PAPP-A浓度升高的情况。有研究ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的PAPP-A水平显著高于非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UA）患者，入院2小时内PAPP-A，CK-MB，cTnI诊断ACS的敏感性分别为93%，60%和61%，PAPP-A水平在病发6小时内或急诊经皮冠状动脉介入术后2小时内升高率达90%[9]。Parveen N[10]也发现PAPP-A水平在AMI患者和低cTnI和CK-MB水平的UA患者中显著升高。但PAPP-A与cTnI，CK-MB之间的相关性较弱，不能使该酶作为潜在的心肌坏死标记物。Wlazeł RN[11]研究还发现，PAPP-A水平在胸痛症状发生2～30 h内升高，2/3的患者在心肌梗死期间血清中PAPP-A水平没有显著改变，说明PAPP-A在心肌细胞坏死前释放入血，其有潜力可以在心肌酶升高之前提示不稳定粥样斑块的存在，证实了用PAPP-A预测标记不稳定斑块的合理性。研究发现，PAPP-A水平为0.55 μg/mL时，早期诊断ACS的敏感性和特异性分别为90%和85%[12]。另一方面对于cTnI阴性的ACS患者，PAPP-A还可作为可疑心肌梗死患者6个月内发生心血管事件的独立预测因子[13]。

心肌肌钙蛋白作为心肌坏死的特异性血清学标志物，与患者死亡危险性呈现定量相关关系，其评估冠心病患者预后的价值优于临床表现、心电图或出院前运动试验。然而不能仅依靠cTnI评估危险性。有研究[14]对480例ACS患者进行发病前PAPP-A水平测定及1年随访，发现ACS患者在随访时发生主要心血管不良事件数量与PAPP-A水平正相关，PAPP-A＞34.6 mIU/L是该类人群发生不良心血管事件的独立预测因子。

5 PAPP-A与系统性动脉粥样硬化

在55岁以上人群中，动脉粥样硬化相关外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）是一个全身动脉粥样硬化性疾病公认的指标。有研究[9]对487名连续入院的有症状PAD患者进行5年随访，死亡114例，血清PAPP-A值在死者中与幸存者相比更高，每升高一个对数水平，5年内死亡的风险增加1.31倍。颈动脉斑块形态对识别急性脑血管事件高危患者比狭窄程度更重要。Zhou S[15]发现PAPP-A在颈动脉易损斑块肩部区域的巨噬细胞中高表达，且与斑块纤维帽的厚度负相关。这些研究结果为PAPP-A促进全身动脉发生粥样硬化提供依据。

6 PAPP-A与血管成形术后无复流

及时行经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是STEMI患者治疗的首选策略。然而高达40%患者因为无复流现象并不能恢复最佳心肌再灌注。2011年的一项研究指出血清PAPP-A是冠心病PCI术后患者无复流现象的独立预测因子，用于PCI后高危冠脉无复流患者的分层，但这种关系的机制尚不清楚。Zhao XY[16]对166例UA患者行PCI术，其中21例无复流组，发现无复流组患者特点：坏死核心大，纤维帽薄，血清PAPP-A水平高于正常复流组。当临床诊疗过程中无血管内镜时，以PAPP-A水平预测PCI术后无复流，有利于提高临床医生手术风险意识，制定合理安全的诊疗决策。

7 PAPP-A与其他冠状动脉疾病标志物的关系

C反应蛋白（CRP）是动脉粥样硬化领域研究最广泛的炎症标志物。研究表明，它不是炎症过程的旁观者，而是潜在的动脉粥样硬化进展的参与者。欧洲心脏病学会指南也给出了IIb类推荐，说明hsCRP可用于评估部分患者心血管病风险[17]。指南指出[18]：hsCRP水平＜1 mg/L反映了低炎症状态和动脉粥样硬化风险；1～3 mg/L提示中度风险；＞3 mg/L表明高度风险；＞10 mg/L可能反映瞬态感染过程或其他急性期反应。Lodh M等[19]人发现以hs-CRP＞3.1 mg/L，PAPP-A＞11.75 mIU/L为标准，诊断ACS敏感性分别为77%和68%，特异性分别为73%和60%，且两者水平正相关。国内也有研究发现AMI组和UA组血浆PAPP-A及hsCRP水平高于SAP组和对照组[20]。有人认为CRP是弥漫性血管炎症低级的敏感指标，PAPP-A却是一个有价值的不稳定冠状动脉疾病的标志物。目前PAPP-A和hsCRP水平诊断ACS尚无定论，需要更多以人群为基础的实验。

8 总结与展望

目前，心脑血管早期诊断及发现缺乏特异性方法，寻找敏感而特异的不稳定斑块血清标志物是当前研究热点。PAPP-A作为易损斑块的识别标志之一，在ACS患者的早期诊断，危险分层及预后评估等方面有重要价值，且其检测方便，耗时少，有可能成为心血管疾病的早期诊断指标，但其与不稳定斑块的真正作用机制、与cTnI等其他标志物的关系需要更广泛的临床研究。抑制PAPP-A水平而干扰不稳定斑块形成的药物正在研究中，我们期待能为更多冠心病患者带来福音。