吉非替尼皮疹的中西医诊治

张楠，尤建良

（南京中医药大学无锡附属医院，江苏 无锡 214071）

0 引言

2014年我国肺癌新发病例及死亡病例数均列癌症新发病例及癌症死亡病例之首[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的类型，约占肺癌总数的85%以上[2]。中国临床肿瘤学会发布的《原发性肺癌诊疗指南2016.V1》将一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）作为Ⅳ期表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC一线治疗的基本策略。INT EREST研究证明，在二线治疗未经筛选的晚期NSCLC中，使用EGFR-TKIs的治疗效果和使用多西他赛进行标准化疗的疗效相当，确立了EGFR-TKIs在NSCLC二线治疗的地位[3]。INFORM研究表明吉非替尼在含铂化疗后的维持治疗相比安慰剂可延长无进展生存期（PFS）[3]。吉非替尼作为一种选择性的一代EGFR-TKIs，可通过抑制酪氨酸激酶的活性，阻断癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路，阻止癌细胞生长、转移和新生血管生成，促进癌细胞凋亡，临床运用广泛。其主要药物不良反应为消化道反应和皮肤反应，其中痤疮样皮疹是吉非替尼最常见的皮肤不良反应，表现为皮肤干燥、瘙痒、脱屑等，发生率为41.4%-79.7%[4]。吉非替尼的皮肤不良反应使得患者的生活质量下降，并可能降低口服吉非替尼的依从性，从而不能达到治疗疾病的目的。现代医学对吉非替尼所致皮肤不良反应尚未制定指南参考，中医药治疗吉非替尼皮疹不良反应亦未制定辨证分型标准及治疗方药。

1 现代医学对吉非替尼皮疹的认识

目前，对于吉非替尼皮疹的发生机制尚未完全明确。一般认为，皮疹的发生可能与EGFR-TKIs干扰滤泡及滤泡间细胞的信号通路有关。EGFR-TKIs可影响角质化细胞的增生、分化、迁移及黏附，从而导致皮疹的形成[5]。

2 西医对吉非替尼皮疹的治疗

西医对EGFR-TKIs皮肤不良反应的治疗主要以抗生素、类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、抗组胺类药物及激素为主[6]。吴洪斌[4]曾用氯苯那敏治疗吉非替尼引起的痤疮样皮疹，并提出可以用常规的抗过敏药物加维生素D处理吉非替尼痤疮样皮疹。

我国根据NCI-CTCAE指定了表皮生长因子受体抑制剂（EGF RIs）相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则。该原则结合皮肤损害范围、主观症状、对日常生活的影响以及继发感染情况将皮肤不良反应分为三级，针对I级（轻度）的皮肤不良反应，可不需任何形式的干预，亦可局部使用皮炎平、氢化可的松软膏、氯林可霉素软膏等药物外涂减轻症状，若皮肤干燥、瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂、苯海拉明软膏外涂，缓解瘙痒症状。并于2周后再度评价皮疹的程度，若无明显改善甚则恶化者，按II级(中度)毒性处理。对于皮肤不良反应属中度者，可局部使用氢化可的松软膏或红霉素软膏外涂患处，并口服抗过敏药物氯雷他定片，可予苯海拉明软膏、复方苯甲酸软膏等外涂瘙痒处，以缓解皮肤干燥、瘙痒等不适症状。有自觉症状的患者，应尽早口服强力霉素。同样评估疗效，若2周后无明显缓解或进一步加重者，应按III级(重度)不良反应处理。针对重度皮肤不良反应，可在中度不良反应的处理上，加大药物剂量，必要时可予甲强龙冲击治疗，并可减少EGFRIs的用量，合并感染者，予抗感染治疗。治疗2至4周后仍无明显缓解者，考虑暂停或中止治疗。

3 现代医学对吉非替尼皮疹的临床研究

蒋慧[7]通过观察50例因口服吉非替尼而发生皮疹的患者发现，皮疹的严重程度与EGFR突变的类型无关。

多个临床试验发现皮疹的出现及其程度可能是EGFR-TKIs临床获益的标志，但是并未发生皮疹的患者仍然有临床获益[8]。

4 中医学对吉非替尼所致皮疹的认识

中医学将药物所产生的副反应称为药毒，其病机总属禀赋不耐，药毒内侵。吉非替尼所致的皮疹具有药毒的临床特点，亦具有其特殊性。林丽珠等[9]从卫气营血的角度论治EGFR-TKIs相关性皮疹，认为该类皮疹以阴虚血燥为本，其标以毒邪外聚主。李平[10]从脏腑角度出发，肺在体合皮，其华在毛，认为肺经风热蕴阻腠理毛窍而致皮疹发病，故肺经风热是EGFR-TKI s相关皮疹的主要病因。姜苗等[11]认为，气虚血瘀、湿毒停聚是皮疹的病机。张小瑞等[12]提出“诸痛痒疮，皆属于心”，肝主疏泄，调畅气机、调节情志，肿瘤患者焦虑、紧张等情志因素的影响肝脏，肝属木克脾土，肝失疏泄，气机失于调达，则脾之功能失司，故其病机不离肝郁脾虚，郁热扰心，脏腑气机失调。王邈等[13]则从中医透邪思想出发，癌毒积聚于内，皮疹浮现于外，认为皮疹恰是透邪外出的表现，是疾病向愈的过程。

5 中医学对吉非替尼所致皮疹的辨证论治

对于中医药治疗吉非替尼皮肤不良反应，目前尚无统一的辨证论治分型标准，大多数临床工作者按各自思路辨证分型、遣方用药。章津敏等[14]根据患者的临床表现以及舌苔脉象，辨证分型，将皮疹分为五种证型：风热证、血热证、湿热证、肾虚证、阴虚证。梁翠微等[15]将其分为：①风热型，予四物汤合消风散加减化裁，消风清热，凉血解毒。②湿热型，用四物汤合六一散、黄芩、泽泻等加减化裁，清热凉血，解毒利湿。③血热型，予四物汤合化斑汤加减化裁，清热凉营，解毒化斑。④阴虚型，予四物汤合益胃汤加减化裁，养阴解毒，益气凉血。林丽珠等[9]认为皮疹的病机属阴虚血燥、毒邪外聚，肺肾阴虚论皮疹本质，将皮疹分为风热型、胃热型、血热型、阴虚型四型，并以荆防四物汤加减配合皮肤外洗治疗。

6 中医外治法对吉非替尼所致皮疹的治疗

石玮等[16]使用壮医药线点灸疗法治疗痤疮样皮疹，根据“肿在梅”、“痛沿麻络央”、“惟有痒疾抓长子”等原则选择点灸穴位，祛毒外出，调整脏腑功能。张苏清等[17]使用蒲公英、鸡血藤、桑枝、木瓜、金银花、野菊花、赤芍制成的中药外敷方联合面部雾化治疗吉非替尼所致的皮肤毒性反应，疗效甚佳。周常华[18]使用苦参、马齿苋、双花等清热解毒的药物配伍荷叶、苍耳子等，制成水剂外洗患处，对吉非替尼所致皮疹治疗效果较好。

7 中医药治疗吉非替尼皮疹的临床研究

王霖、孙增涛等[19]通过将40例吉非替尼痤疮样皮疹患者随机分为新癀片组20例，对照组20例，观察治疗前后皮损分级情况及白细胞介素1β水平变化发现，治疗组总有效率高于对照组，治疗组治疗后白细胞介素1β水平与本组治疗前及对照组治疗后比较差异均有统计学意义，白细胞介素1β水平降低，对照组白细胞介素1β水平治疗前后比较差异无统计学意义。石闻光、周雍明等[20]将45例使用吉非替尼后发生皮疹的肺癌患者随机分为治疗组和常规抗过敏的对照组，治疗组在对照组的基础上加用银翘散加减治疗，直至皮疹消失或中断吉非替尼治疗或治疗时间达4周，统计两组的治疗效果后发现，治疗组有效率高达100%，优于对照组的80%。朱兆承等[21]将64例因接受吉非替尼治疗而出现皮疹的患者随机分为治疗组和对照组，观察发现口服加味消风散的治疗组的有效率高于氢化可的松及红霉素软膏外用的对照组。

吉非替尼临床运用广泛，有关其皮肤不良反应的临床研究诸多，无论是现代医学还是中医，对吉非替尼皮疹的诊治均有一定的认识。