淫羊藿和石菖蒲及其有效成分防治阿尔茨海默病研究进展※

杨梦琳 张运辉 伍大华

（1 重庆三峡医药高等专科学校中医学院，重庆 404120；2 湖南中医药大学中医学院，湖南 长沙 410208；3 湖南中医药大学中西结合医院，湖南 长沙 410006）

阿尔茨海默病 （alzheimer’s disease，AD） 即老年性痴呆，多隐袭起病，是发生于老年期和老年前期的一种以进行性智能减退，多伴有人格障碍为特征的脑部慢性中枢退行性病变。病理表现为大脑皮质萎缩，伴有高度磷酸化Tau 蛋白异常聚集引起的神经纤维缠结（NFT）、淀粉样β 蛋白（Aβ） 聚集所致神经元斑块（SP）、海马锥体细胞颗粒空泡变性、神经元凋亡及突触大量丢失的病理学变化。

刘晓［1］研究发现，肾虚为主的五脏虚损是老年性痴呆发病的内在机理，痰浊是加速老年性痴呆发生的重要因素，且五脏虚损与痰浊两者之间互相影响、互为因果，从而导致老年性痴呆。许湘［2］实验证明，肾虚是阿尔茨海默病的病机之本，痰阻是阿尔茨海默病的病机之标，补肾化痰益智法是防治阿尔茨海默病的重要治法。补肾能使肾精充足，化髓有源，生痰无源，脑窍得以充养；祛痰可以使脉络畅通，精髓上充于脑窍，脑窍得清，神清智明。通过补肾化痰益智之法，最终能使髓海得养，智慧无穷。故本文选用淫羊藿、石菖蒲为临床上治疗AD 的常用补肾化痰益智药物，综述淫羊藿、石菖蒲及其有效成分防治AD 的不同药效作用及其作用机制的研究进展。

淫羊藿最开始载于《神农本草经》，具有补肾、健脑、安神、强筋骨、祛风湿等功效，在我国具有悠久的药用历史［3］。淫羊藿的主要有效成分有淫羊藿苷、淫羊藿次苷等。近年来多项研究表明，淫羊藿苷能通过减少Aβ 沉积及老年斑形成、抑制Tau 蛋白磷酸化、抗氧化应激损伤、减少细胞凋亡、抑制乙酰胆碱酯酶活性等途径发挥其治疗AD 的作用。现代药理实验证明，淫羊藿能够提高人体免疫功能、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、降血糖、抗抑郁等功能［4］。

石菖蒲最早载于《神农本草经》，具有豁痰开窍、益智醒神、聪耳明目、化湿和胃之功能，远志的主要有效成分为α-细辛醚、β-细辛醚、丁香酚等。在临床上，石菖蒲及复方常用于AD 的防治。现代药理研究显示［5］，石菖蒲具有抗肿瘤、拮抗抑郁症、抗帕金森、抗老年痴呆等作用。

1 抗AD 的β 淀粉样蛋白沉积和tau 蛋白高度磷酸化研究

一般学者认为，以淀粉样β 蛋白（Aβ） 聚集所引起神经元斑块（SP） 和高度磷酸化tau 蛋白聚集所导致的神经元纤维缠结（NFT） 严重损害了大脑的学习记忆，是AD 的主要病理表现，而且Aβ 异常沉积和tau 蛋白高度磷酸化都会引起神经元大量的死亡，最终导致记忆力减退。所以拮抗淀粉样β 蛋白（Aβ） 聚集和tau 蛋白高度磷酸化是防治AD 的主要措施之一。

郑桃林等［6］研究发现，淫羊藿苷可能通过激活AD细胞模型的磷脂酰肌醇-3-激酶 （PI3K）/蛋白激酶B（Akt） 通路上调p-Akt、GSK-3β 蛋白表达，从而拮抗Tau蛋白磷酸化，发挥其保护作用。董贤慧［7］通过实验发现，淫羊藿、黄芪、葛根有效成分复方能抑制APP/PS1 转基因模型小鼠大脑皮质老年斑的聚集。于文君［8］研究证实，淫羊藿苷有效成分能降低AD 模型小鼠的Aβ1-42 沉积。晏灵莉［9］研究发现，淫羊藿次苷Ⅱ能通过抑制Aβ 产生和减少PDE5 含量，显著减轻APP/PS1 转基因AD 模型小鼠的学习记忆障碍、海马神经元丢失及老年斑生成。实验发现，β-细辛醚能对抗Aβ 神经毒性，减轻Akt-mTOR自噬信号通路的活性从而保护由Aβ1-42 诱导细胞毒性的PC12 细胞［10］。张春霞等［11］研究发现 β-细辛醚及丁香酚能够通过拮抗AD 模型大鼠的APP 过度表达或增强APP分解排泄，降低Aβ 的生成。杨从［12］实验发现β-细辛醚可能通过减少PS1 表达和Aβ 转运受体RAGE 的表达，从而抑制AD 模型小鼠Aβ1-42 的生成和减少Aβ1-42 转运入脑，起到从双向途径调控脑内Aβ 含量的作用。

2 改善AD 的胆碱能神经功能的研究

现有资料显示，胆碱能神经系统的降低使AD 发病的重要病理因素，并且胆碱能神经系统与学习记忆密切相关。多项研究发现AD 患者基底前脑去胆碱能神经元凋亡，从基底节到皮质，胆碱乙酰转移酶（ChAT） 活性降低和乙酰胆碱酯酶（AChE） 活性明显增强，致使乙酰胆碱（ACh） 的合成、储存和释放不足，皮质ACh 受体数目减少，导致以学习记忆减退和认知功能障碍为主的临床表现，产生痴呆症状。因此改善胆碱能神经系统功能已成为防治AD 研究的重要方法之一。

邓炜等［13］通过实验证明，淫羊藿苷能降低AD 大鼠海马内乙酰胆碱酯酶（AChE） 活性，提高乙酰转移酶（ChAT） 的表达，大脑皮质ACh、AChE 含量增加及M-胆碱能受体结合力表达提高［14］，从而促进AD 模型大鼠大脑内胆碱能神经功能的恢复。赵健邦［15］研究发现，石菖蒲及其提取物能通过显著提高AD 模型大鼠海马组织ACh 和ChAT 活性，明显降低AChE 的活性，增加促进去神经支配区的胆碱能纤维数目，从而有效改善AD 模型大鼠受损的学习记忆水平。

3 拮抗AD 的氧化应激的研究

据国内外大量文献显示，氧化应激反应与AD 发病密切相关。大脑退化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸容易被氧化而产生大量自由基，使之发生脂质过氧化作用，生成过氧化脂质（LPO），其代谢产物中丙二醛（MDA） 毒性最大，影响细胞代谢和正常功能。但是机体存在自由基清除系统，特别是超氧化物歧化酶（SOD）与谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化系统。CAT、GSH-P x 能使SOD 催化两个超氧化物自由基歧化生成过氧化氢（H2O2） 转化为水，从而达到清除自由基的目的。因此抗氧化应激反应已成为防治AD 研究的重要措施之一。

王占奎等［16］实验发现，淫羊藿苷能降低去卵巢SAMP8 模型鼠大脑皮质及血清MDA 及NO 含量，提高SOD 及GSH-P x 活性，抑制NO 合酶 （iNOS） 活性。张晓菲［17］通过实验发现，淫羊藿苷能通过降低线粒体内MDA含量，提高SOD 活性从而改善OVXSAMP8 小鼠的学习记忆能力。张瑜［18］研究发现，淫羊藿能提高AD 模型小鼠肝脏、肾脏、心脏SOD、GSH-P x 活力，降低MDA 含量。研究发现，石菖蒲中的挥发油成分能明显增强SOD 活性，减少MDA 含量，从而对D-半乳糖联合氯化铝致AD 模型中起到抗氧化作用［19］。王俊苹等［20］实验证明远志皂苷+β-细辛醚可能通过调控Akt/GSK-3β 信号途径对Aβ25-35 诱导的海马神经元氧化应激损伤发挥保护作用。

4 抑制AD 神经元凋亡的研究

大多数学者认为，神经细胞凋亡是AD 发病机制的重要假说。AD 的细胞凋亡机制与Aβ 过度表达、氧化应激反应、半胱天冬酶（caspase） 激活、细胞周期中诸多因素调节异常及能量代谢障碍密切相关。Bcl-2 和Bax 是神经元重要的表达蛋白。Bcl-2 蛋白是bcl-2 原癌基因的编码产物，是一种拮抗凋亡蛋白。Bax 蛋白是一种bcl-2家族的前凋亡蛋白，可促进神经元凋亡。因此抑制神经元凋亡已成为防治AD 研究的重要方法之一。

何莲子等［21］实验发现淫羊藿次苷II 可以改善双侧海马注射IBO 诱导的大鼠学习记忆功能减退，阻遏神经细胞变性和丢失，抑制神经元凋亡。郑桃林等［6］实验证明淫羊藿苷可能通过PI3K/Akt 信号通路，上调p-Akt、p-GSK-3β 蛋白表达，发挥抑制神经元凋亡的作用。Wei等［22］在APP/PS1 转基因模型鼠中发现β-细辛醚能通过影响CaMKII/CREB/Bcl-2 信号通路发挥抗细胞凋亡的作用。An 等［23］实验发现石菖蒲水提醇沉后溶解在RPMI1640 培养基中的提取物能通过拮抗线粒体凋亡通路，减弱活性氧（ROS） 的产生，从而保护Aβ25-35 损伤引起的PC12细胞凋亡。杨从［12］实验发现β-细辛醚可能通过减少AD模型小鼠脑内淀粉样斑块的沉积，下调AD 模型小鼠脑内的Aβ1-42 表达来改善APP/PS1 双基因小鼠脑内神经元损伤，抑制神经细胞凋亡。

5 抑制AD 炎症反应的研究

大多数学者一般认为，大脑的神经炎症反应是Aβ聚集引发的继发性反应，也是导致神经细胞凋亡的至关重要的因素，同时也是AD 的重要发病机理之一。在AD的神经炎症反应的发展过程中炎性细胞因子损伤（其中典型的炎性细胞因子包括NO、IL-1、IL-6、TNF-α）、核转录因子（NF-κB） 被激活受到人们的重视与关注。因此抑制炎症反应已成为防治AD 研究的重要途径之一。

甄瑾［24］实验发现，高剂量淫羊藿能抑制AD 炎性模型大鼠海马内COX-2 的表达，能拮抗炎症反应对神经细胞的损伤。王梅玲［25］研究证明，淫羊藿苷120 mg/kg组对AD 炎性模型大鼠海马超微结构有保护作用。Zong等［26］研究证实，淫羊藿苷可能通过阻滞TAKI/IKK/NF-κB 及JNK/P38MAPK 通路，拮抗神经炎症发挥对AD 炎症小鼠的保护作用。吴晶晶等［27］研究发现，β-细辛醚可以有效拮抗NF-κB 启动子活性，并且随剂量增大拮抗作用越强，提示β-细辛醚能直接抑制NF-κB 转录，具有较强的抗炎症作用。

6 改善AD 突触可塑性的研究

多项研究显示，突触可塑性是一种与学习记忆密切相关的细胞机制，大量的实验证明，神经突触丢失是AD 早期重要的发病机理之一。突触素（SYP） 是突触早期损伤的特异性标志物。突触后致密物质（PSD） -95 是突触传递紧密有关的主要蛋白之一，与突触可塑性及其生物学功能紧密相关。因此改善突触可塑性已成为防治AD 的重要措施之一。

研究证明，淫羊藿黄酮可以上调APP 转基因模型鼠皮质及海马（SYP） 和PSD-95 蛋白的表达水平，海马SYP、PSD-95 阳性细胞数量明显增加［28］，提示淫羊藿黄酮能够通过增强突触相关蛋白表达水平来改善受损突触的结构和功能。李小慧［29］通过实验发现，淫羊藿次苷可通过提高BDNF/TrkB/CREB 信号通路改善Aβ25-35 诱导AD 模型大鼠的突触功能。张春霞等［11］实验发现β-细辛醚及丁香酚能够通过抑制APP 的过度表达或增强APP 分解排泄，降低Aβ 的生成，减弱Aβ 对神经细胞和神经突触超微结构的毒性破坏，达到保护和改善AD 模型大鼠突触结构的作用。刘四军等［30］用NG108-15 细胞进行体外诱导AD 模型实验发现石菖蒲有效成分能通过提高突触相关蛋白突触素蛋白（SYP） 表达来改善突触功能，使学习能力和认知功能提高。

7 结语与展望

在长期的临床实践中，发现很多中药在防治AD 方面具有巨大的临床疗效，而天然中药具有生物多样性、结构独特新颖等优势，在今后研究治疗AD 药物中具有巨大的作用。淫羊藿、石菖蒲是补肾化痰益智的临床常用药物，至今为止，对于淫羊藿、石菖蒲单味药研究颇多，但在补肾化痰益智法的指导下进行两者的配伍开发研究甚少。利用药物之间的协调拮抗、互相调节其偏性、降低毒副作用等作用可以最大限度地增强临床疗效，并有用药剂量低、不良反应少等优势。这也为研究防治AD 药物提供新思路新方向。因此开展研究这两味药配伍防治AD 模型的实验性研究对探讨中药治疗AD 的广度和深度、开展中药防治AD 的联合用药研究以及早期防治AD 具有至关重要的医学价值和长远的社会意义。