米非司酮治疗子宫肌瘤的研究进展

欧定宏 邓后亮 李红梅

米非司酮最早于法国 Rousel-Uclaf公司首次合成，目前已成为妇科常用药物之一。米非司酮结构与孕激素相似，但与孕激素受体（PR）亲和力更强，与PR结合后，可使PR结构发生改变，导致PR与热休克蛋白结合作用增强，覆盖于PR结构上与DNA结合区，影响PR与DNA上孕激素效应因子结合，导致其失去转录活性，不能合成蛋白，对孕激素起着竞争性抑制作用。米非司酮还具有抗糖皮质激素活性。米非司酮与前列腺素药物序贯使用终止早期妊娠在临床上应用已超过30年。近年来，米非司酮的临床应用范围得到极大扩展，可用于子宫肌瘤、避孕、功能失调性子宫出血、异位妊娠、子宫内膜异位症、妇科肿瘤等疾病的治疗[1-2]。

1 子宫肌瘤的治疗现状

1.1 子宫肌瘤的临床表现

子宫肌瘤又称子宫平滑肌瘤，是女性最常见的良性肿瘤，是由单个子宫平滑肌细胞克隆而来的良性肿瘤，好发于平滑肌和结缔组织，其病灶多由供血血管与假包膜包裹。子宫肌瘤好发于30～50岁育龄期女性，其发病率约为 25%，近年来发病率逐渐升高并呈年轻化趋势[3]。绝大多数患者发病早期无明显临床症状，其余患者主要表现为月经周期延长量多或月经周期缩短，因此大部分患者存在贫血现象。对于肌瘤体积较大或数量较多患者，可出现压迫症状，如腹痛、腹胀、腰酸背痛，甚者会导致不孕、流产、死胎等严重后果。如果子宫肌瘤体积过大或生长过快，会诱使肌瘤变性，如脂肪样变性、囊性变、透明样变、出血、黏液样变及钙化，严重时可导致缺血和感染，甚者坏死，极少数子宫肌瘤会恶变为肉瘤。因此，子宫肌瘤可对女性的身体健康和生命质量造成严重影响，尤其是对有生育要求且未孕女性。

1.2 子宫肌瘤的发病原因及治疗

子宫肌瘤的发生是多因素、多环节的生物学过程。流行病学显示其与多种高危因素有关，主要包括年龄、流产史、妇科病史、肥胖、常使用激素及固醇类药物、种族、遗传、饮食等[4-6]。子宫肌瘤的发病机制并未完全阐明，多种因素间复杂的相互作用可以诱导和促进子宫肌瘤发生和发展。主流观点认为子宫肌瘤为雌、孕激素依赖性良性肿瘤，其发生发展与雌、孕激素及受体水平密切相关[7]。除雌、孕激素及受体，越来越多的与子宫肌瘤发病密切相关的分子机制被揭晓，如细胞凋亡、生长因子、染色体异常、DNA低甲基化、MED12基因突变以及细胞外基质过度堆积等[8-10]。

经过多年的研究及临床实践，目前临床上治疗子宫肌瘤的主要方法包括手术治疗和药物保守治疗。手术治疗：1）子宫切除术：适用于症状较重、顽固患者，无生育要求或可能恶变者，能获得一个很好的治愈结果；2）介入治疗：主要包括聚焦超声，射频消融等；3）肌瘤剔除术：可以保留子宫，患者的生育功能受损程度降到最低，保持子宫基本功能的正常运转，但复发率较高；4）药物保守治疗：目前临床上常用的激素类药物包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、GnRH拮抗剂、抗孕激素制剂、雄激素和三苯氧胺类药物，其可使肌瘤体积缩小，减轻临床症状。但是，长期服用患者会出现明显不良反应，故目前药物治疗仅用于短期治疗。

2 米非司酮在治疗子宫肌瘤中的应用

2.1 米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效

2014年中国国家食品药品监督管理局批准米非司酮用于治疗子宫肌瘤，取得了显著疗效，而且相对较安全。米非司酮不仅能够改善子宫肌瘤患者痛经、月经过多以及压迫等症状，而且可明显缩小肌瘤体积并且改善患者生命质量。刘慧俭[11]用 12.5 mg/d治疗子宫肌瘤患者 3个月，痛经或非经期下腹痛全部消失，患者肌瘤体积明显减少，子宫动脉及肌瘤主要血管阻力指数明显增加，血清雌激素（E2）和孕激素（P）显著下降；随访6个月20%患者肌瘤体积增大至治疗前水平。李若荣和黄碧珠[12]观察口服米非司酮片12.5 mg/d，疗程3个月，用药1个月后所有患者痛经等症状明显好转，贫血得到纠正；83.33%患者肌瘤体积减少了20%；患者血清E2和P水平明显下降，随访6个月38.1%患者肌瘤体积增大至治疗前水平。同时，临床试验研究表明米非司酮与其他治疗药物比较，具有疗效显著、安全性高等特点。曾春英等[13]发现米非司酮和 GnRH-a治疗子宫肌瘤有的治疗效果相当，但米非司酮具有不良反应、复发率低等优势。赵小来[14]比较米非司酮和曲普瑞林治疗子宫肌瘤疗效，治疗 3个月米非司酮降低子宫肌瘤体积效果优于曲普瑞林。米非司酮安全性高，治疗期间只有少部分患者会出现轻微不良反应，包括轻微潮热、多汗、阴道干燥、恶心、纳差等[11-14]。

2.2 米非司酮治疗子宫肌瘤的剂量

值得注意的是，临床上应用多种剂量的米非司酮治疗子宫肌瘤，依次为 2.5、5、10、12.5、25、50 mg/d。Steinauer等[15]对不同剂量米非司酮（5～50 mg/d）治疗子宫肌瘤的临床研究进行系统评价，疗程为 3～6个月，所有剂量均可减少肌瘤体积27%～49%，而且26%～74%患者痛经、月经过多及压迫症状得到显著改善，闭经发生率63%～100%。近年来，多项临床试验比较大剂量（25 mg/d）和小剂量（12.5 mg/d）米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效和安全性[16-20]。临床试验显示，与大剂量比较小剂量疗效更佳，而且小剂量不良反应发生率明显少于大剂量。比较超小剂量（10 mg/d、5 mg/d和2.5 mg/d）米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效和安全性，发现 10 mg/d和5 mg/d剂量缩小子宫肌瘤体积相当，两组患者生命质量均明显提高，但5 mg/d不良反应更少；而2.5 mg/d剂量疗效不如5 mg/d[21-22]。以上临床试验提示使用小剂量（5～12.5 mg/d）米非司酮治疗子宫肌瘤，既可以保证治疗效果，又能够避免和减少大剂量服药带来的不良反应。另一方面，子宫肌瘤患者行肌瘤切除术后，服用米非司酮显著降低患者术后复发，表明米非司酮可以应用于子宫肌瘤术后预防患者术后的复发[23-25]。

2.3 米非司酮治疗子宫肌瘤的疗程

目前，临床上米非司酮治疗子宫肌瘤疗程一般为3～6个月，延长治疗时长的安全性和有效性如何？Eisinger等[26]发现服用米非司酮 5 mg/d或10 mg/d，治疗 6个月时两组肌瘤体积均缩小了 48%，治疗12个月时分别缩小了52%和53%；治疗6个月时子宫内膜单纯型增生发生率为14%，12个月时为5%，而且均发生在10 mg组，但是并未见子宫内膜不典型增生；在停药后 6个月，子宫肌瘤逐渐增大。因此，长期使用小剂量米非司酮，可以长时间延缓肌瘤生长，也未增加子宫内膜恶变风险。但是有学者提出长期使用小剂量米非司酮可能会导致子宫内膜增生发生，因此还需进一步探究米非司酮长期用药的安全性[27]。

2.4 米非司酮联合中药治疗子宫肌瘤

传统中医学认为子宫肌瘤属“症瘕”范畴，主要病机为宫体受寒、湿邪所侵或情志过激，导致脏腑气血失调、气血运行受阻而发病。因此，症瘕的临床治疗应以温性药物行活血、祛瘀、散结之功效。越来越多的临床证据表明米非司酮联合中药能够获得更佳的治疗效果。王静等[28]将桂枝茯苓胶囊与米非司酮联合治疗子宫肌瘤，用药治疗 3个月，与米非司酮单药相比，联合治疗显著减少肌瘤体积并降低患者血清促卵泡素（FSH）、黄体生成素（LH）、E2及P水平。雷雨[29]分析了宫瘤消胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的临床疗效，显示联合用药组患者治疗后肌瘤体积显著小于对照组。催毅[30]探究了丹鳖胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的临床疗效，发现联合治疗组患者子宫肌瘤体积较治疗前缩小68.7%，对照组较治疗前缩小60.6%，两者差异显著；治疗后两组患者血清FSH，LH，E2及P水平均较治疗前下降，但是联合治疗组患者血清FSH，LH，E2以及 P含量显著低于对照组。以上证据表明，米非司酮与中药对子宫肌瘤治疗有协同作用。随着我们加大对中药的研发和利用，越来越多的中药将可能与米非司酮联合治疗子宫肌瘤，并取得理想的治疗效果。

2.5 米非司酮治疗子宫肌瘤适应证

考虑到米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效和安全性，临床上米非司酮主要用于以下适应证：1）不愿手术治疗的有症状型子宫肌瘤患者；2）希望保留生育能力者；3）因高危因素手术有危险或有手术禁忌证者；4）术前缩小子宫和肌瘤体积，为手术做准备；5）缩小子宫和肌瘤体积，为妊娠做准备；6）子宫肌瘤术后预防复发。

2.6 米非司酮治疗子宫肌瘤分子机制

米非司酮治疗子宫肌瘤涉及到多种分子机制，国内外学者经过一系列研究提出了以下几种学说。1）拮抗雌、孕激素。子宫肌瘤多发于育龄期女性，在妊娠期子宫肌瘤可能增大，绝经后逐渐萎缩甚至消失。应用GnRH-a治疗后，子宫肌瘤体积缩小，但停药后肌瘤会重新增大[7]。而且，已证实子宫肌瘤组织中雌、孕激素受体明显高于子宫周围正常组织[31-32]。以上证据表明子宫肌瘤是雌、孕激素依赖性的。米非司酮作为孕激素受体拮抗剂可以直接抑制孕激素而发挥作用，使子宫内膜间质细胞的合成明显减少，导致子宫肌瘤逐渐萎缩，体积不断缩小。而且，米非司酮具有非竞争性抗雌激素作用。米非司酮虽然不能直接与雌激素受体结合，但能通过降低子宫内膜间质和腺体中雌激素受体和上调雄激素受体水平对抗雌激素诱导的子宫内膜增生，呈现出拮抗雌激素作用[33]。但是也有研究发现米非司酮下调子宫肌瘤患者孕激素受体水平，但并不影响肌瘤组织雌激素受体含量[34]。2）诱导子宫肌瘤细胞凋亡。细胞凋亡又称程序性细胞死亡，指细胞在一定条件下通过启动内部机制，经过一连串的细胞变性，最终导致细胞死亡的过程。凋亡对维持个体组织器官的正常形态和功能起着重要作用，在子宫肌瘤发生、发展中扮演重要的作用。实验证实抗凋亡蛋白Bcl-2在肌瘤组织表达高于正常的子宫平滑肌组织；而促凋亡蛋白Bax和Fas等在肌瘤组织中低表达[35]。研究发现米非司酮影响Bax，Bcl-2及Caspase-3等凋亡相关蛋白的表达，促进肌瘤细胞凋亡，从而抑制子宫肌瘤细胞增殖[36-37]。3）抑制肌瘤血管生成。血管内皮生长因（VEGF），可促进新生血管生成、增加血管通透性。VEGF在子宫肌瘤组织中表达高于子正常子宫组织，能够促进子宫肌瘤中血管生长，从而增加子宫肌瘤的血液供应，促进肌瘤增长及各种临床症状的产生。研究发现米非司酮可以减少子宫肌瘤组织中的 VEGF的表达，减少微血管密度从而减少肌瘤血液供应，抑制肌瘤的生长[38]。4）抑制多种生长因子及受体表达。表皮生长因子（EGF）、表皮生长因子受体（EGFR）、转化生长因子-β（TGF-β）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）均能促进细胞的增殖，与子宫肌瘤发生和发展密切相关，米非司酮可以抑制这些生长因子及受体的表达[34,39-40]。

综上所述，米非司酮治疗子宫肌瘤疗效确切，可以使子宫肌瘤的体积缩小、数目减少，显著改善患者痛经、贫血、压迫等临床症状，而且不良反应少。但停药后易复发，故推荐用于症状较轻不愿手术或子宫肌瘤术前和术后辅助用药。目前米非司酮治疗子宫肌瘤推荐剂量5～12.5 mg/d，3～6个月疗程，对于长时间用药的疗效和安全性，还需要高质量的临床试验进行确认。