抗体阴性的酮症起病糖尿病患者临床特征分析

邹玲玲，戴 武，叶 军，曹永红，章 容，张苏皖，汪运生

(合肥市第二人民医院内分泌科，合肥 230001)

糖尿病酮症(diabetic ketosis，DK)和糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是糖尿病最常见的急性并发症[1]。以酮症或酮症酸中毒起病以往被认为是1型糖尿病的重要临床特征，但近年来以自发性酮症起病的一类特殊类型的糖尿病患者越来越多地被广大临床医师和糖尿病患者所重视，此类患者具有典型的高血糖症状，起病时即表现为DK或DKA，但同时也具有体型肥胖、有糖尿病家族史，短期内不依赖胰岛素等2型糖尿病的临床特征[2-4]。该类疾病目前被命名为酮症起病糖尿病。近年来，我国以酮症起病的初诊2型糖尿病病例越来越多，其临床特点相对复杂，但是对于此类患者目前尚缺乏大规模的流行病学资料，也缺乏对于这类兼具1型糖尿病和2型糖尿病特点的酮症起病糖尿病患者的深入研究[5]。本研究通过对比分析住院的胰岛相关抗体阴性的酮症起病糖尿病患者与普通初发2型糖尿病患者的临床特征及胰岛功能情况，以指导酮症起病糖尿病患者的治疗和预后判断。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年10月至2017年 10月在合肥市第二人民医院内分泌科住院的新诊断的成人糖尿病患者为研究对象，纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病的诊断标准[6]，糖尿病“三多一少”症状少于6个月，无使用降糖药物或其他影响糖脂代谢的药物史；②血清中谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体及胰岛细胞抗体均为阴性。排除标准：①特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病；②发热、感染、手术及创伤等应激情况。根据有无酮症将患者分为酮症起病糖尿病组和非酮症初发2型糖尿病组。正常体重酮症组34例，患者尿酮(+)以上或明确诊断为酮症酸中毒，体质指数(body mass index，BMI)<24 kg/m2，其中男27例、女7例，年龄22～67岁，平均(45.9±11.4)岁；超重酮症组31例，患者尿酮(+)以上或明确诊断为酮症酸中毒,BMI≥24 kg/m2,其中男24例、女7例，年龄16～55岁，平均(42.9±9.3)岁。同期非酮症初发组88例，其中男45例、女43例，年龄26～69岁，平均(46.8±11.5)岁。三组患者的年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，而性别比较差异有统计学意义(χ2=11.969，P<0.05)。

1.2方法

1.2.1观察指标 入院后次日清晨空腹抽取静脉血采用己糖激酶法(贝克曼DXC800全自动生化检测仪)测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)，采用高效液相色谱法(ADAMSTMAIC全自动糖化血红蛋白分析仪)测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，采用氧化酶法(贝克曼DXC800全自动生化检测仪)测定三酰甘油(triacylglycerols，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，采用酶联免疫吸附法测定(试剂盒来自德国MEDIPAN公司)GAD-Ab、ICA以及IAA。所有患者均由合肥市第二人民医院超声室专科医师行空腹彩色多普勒超声检查明确是否合并脂肪肝。

1.2.2胰岛功能评估 所有患者均予以胰岛素强化降糖治疗，以空腹血糖<7.0 mmol/L、2 h PBG<10 mmol/L为血糖控制目标，待尿酮体转阴或酮症酸中毒完全纠正且血糖控制达标后行馒头餐试验，测定0 h、2 h血浆葡萄糖，采用化学发光法测定空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)及餐后2 h C肽(C肽-2 h)(ARCHITECT i2000SR免疫发光检测仪)水平，采用改良后稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR=1.5+FPG×FCP/2800)和稳态模型评估胰岛β细胞功能指数[HOMA-β=FCP×0.27/(FPG-3.5)]，FCP单位为pmol/L[7]。

2 结 果

2.1三组FPG、2 h PBG以及HbA1c的比较 三组患者FPG、2 h PBG以及HbA1c比较差异有统计学意义(P<0.05)， 其中正常体重酮症组和超重酮症组患者的FPG和HbA1c均高于非酮症初发组(P<0.05)，正常体重酮症组与超重酮症组比较差异无统计学

意义(P>0.05)。正常体重酮症组患者2 h PBG的水平高于非酮症初发组(P<0.05)，超重酮症组与非酮症初发组比较差异无统计学意义(P>0.05)，超重酮症组低于正常体重酮症组(P<0.05)。见表1。

表1 三组糖尿病患者FPG、2 h PBG及HbA1c水平的比较

FPG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；a与非酮症初发组比较，P<0.05；b与正常体重酮症组比较，P<0.05

2.2三组患者血脂水平及脂肪肝发生情况的比较 三组患者TG比较差异有统计学意义(P<0.05)，其中超重酮症组TG水平高于非酮症初发组(P<0.05)，正常体重酮症组与非酮症初发组比较差异无统计学意义(P>0.05)，超重酮症组高于正常体重酮症组(P<0.05)；三组患者TC、LDL-C、HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；三组患者的脂肪肝发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，超重酮症组脂肪肝的发生率高于非酮症初发组(P<0.05)，正常体重体重组与非酮症初发组比较差异无统计学意义(P>0.05)，超重酮症组高于正常体重酮症组(P<0.05)。见表2。

表2 三组糖尿病患者血脂及脂肪肝患病率比较

TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；a与非酮症初发组比较，P<0.05；b与正常体重酮症组比较，P<0.05；c为χ2值，余为F值

2.3三组患者胰岛功能的比较 三组患者的FCP、C肽-2 h、HOMA-β比较差异有统计学意义(P<0.05)，其中正常体重酮症组显著低于非酮症初发组(P<0.05)，超重酮症组与非酮症初发组比较差异无统计学意义(P>0.05),超重酮症组高于正常体重酮症组(P<0.05)；三组患者HOMA-IR比较差异有统计学意义(P<0.05)，正常体重酮症组显著低于非酮症初发组(P<0.05)，超重酮症组HOMA-IR高于非酮症初发组(P<0.05)，超重酮症组高于正常体重酮症组(P<0.05)。见表3。

表3 三组糖尿病患者胰岛功能的比较 [M(P25,P75)]

FCP：空腹C肽；C肽-2 h：餐后2 h C肽；HOMA-β：稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数；HOMA-IR：稳态模型评估的胰岛素抵抗指数；a与非酮症初发组比较，P<0.05；b与正常体重酮症组比较，P<0.05

3 讨 论

20世纪60年代，有学者发现部分糖尿病患者的临床表现与1型和2型糖尿病有所不同，起病时即表现为DK甚至DKA，胰岛相关抗体阴性，病初需依赖胰岛素治疗，但随着疾病的好转依赖性可缓解[8]。国外有研究报道，在美国黑人中以酮症酸中毒起病的糖尿病超过一半是2型糖尿病[9]。Sobngwi等[10]首次提出“酮症起病糖尿病”。以往认为这一特殊类型的糖尿病患者仅见于非裔种族，但后来陆续有报道显示包括亚裔在内的多个种族中均有类似患者。此类患者具有以下特点：①男性患者多见；②60%～80%的患者有糖尿病家族史；③人类淋巴细胞抗原基因检测大多未发现1型糖尿病的易感基因；④DK或DKA纠正后一段时间内可不依赖胰岛素治疗，通过控制食及改善生活方式或口服降糖药物就可维持血糖在目标范围[11-13]。

本研究中，酮症起病糖尿病组患者男性明显多于女性，以往的研究也显示，DK和DKA患者中男女比例有所不同，男女比为1.2∶1～6∶1[1，14]，导致性别不均衡的原因目前尚不十分清楚，男女之间不同的饮食习惯和生活方式可能是导致这种差异的原因之一。此外，男性患者特别是中青年男性对发病初期身体不适症状的重视程度不如女性，往往不能及时就诊，导致出现DK甚至DKA[15]。近年来有研究认为，体脂含量、脂肪分布差异及性激素水平也可能是导致男女患病率差异的原因[12]。

有研究指出，酮症起病糖尿病患者在起病时胰腺分泌功能严重受损，但解除高糖毒性后胰岛β细胞的分泌能力恢复[16]。另外有学者提出，易感个体从正常糖耐量进展为糖尿病的过程中，脂毒性对胰岛β细胞的损伤可能至关重要[17]。本研究中正常体重和超重酮症组的FPG、TG水平较非酮症初发组高，TG的升高反映体内非酯化脂肪酸水平的升高，而非酯化脂肪酸升高可导致肝细胞中胰岛素受体对胰岛素的敏感性下降，引发肝胰岛素抵抗，抑制葡萄糖在肝脏的利用；另外，非酯化脂肪酸水平的升高也会引起其在外周肌肉的氧化增加，葡萄糖脂肪酸循环作用又减少了葡萄糖在外周组织的摄取和利用，形成外周胰岛素抵抗。国内研究表明，酮症起病糖尿病患者体内胰岛素的生理作用明显低于具有相似循环胰岛素水平的普通2型糖尿病患者[18-19]。

除高糖、高脂毒性抑制胰岛β细胞的分泌、导致胰岛素分泌减少外，此类患者可能还存在胰岛素拮抗激素(如胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇等)的分泌增多。既往有学者针对DKA提出了“双激素”病的概念[20]，认为DKA的发生基于以下两方面原因：①持续的高血糖抑制了胰岛素的分泌，导致胰岛素分泌的绝对或相对不足；②升糖激素分泌过多，且过多的升糖激素并不被高血糖抑制，从而导致血糖水平持续升高，最终出现DKA。本研究结果显示超重酮症组脂肪肝的发病率较非酮症初发组明显升高。酮体生成的主要部位是肝脏，肝脏内脏脂肪的异位沉积会导致酮体增加。因此，不排除脂肪异位沉积或肝脏脂肪变性是此类糖尿病患者自发性酮症的诱因之一。与超重酮症组不同，正常体重酮症组的胰岛功能较非酮症初发组患者差，因此怀疑发生DK或DKA与患者胰岛功能差、胰岛素缺乏有关，这点与1型糖尿病患者类似。对于这类患者的分型、病情转归尚需长期随访观察，了解胰岛功能的变化情况，从而确定以后长期的降糖方案。

根据临床特征和实验室检测结果发现，对于超重或肥胖的酮症起病糖尿病患者，其胰岛β细胞的损伤较轻，但胰岛素抵抗明显。经胰岛素强化降糖治疗解除高糖毒性，并配合饮食运动等缓解高脂毒性及改善脂肪肝后这类患者的治疗可不依赖胰岛素。BMI可能是一项直观、简单的预测酮症起病糖尿病患者胰岛功能及协助分型的指标。当然，尚需对此类患者的病程发展和预后长期随访，探讨如何准确评估酮症倾向的初发糖尿病患者β细胞功能和分型，制订合理治疗方案，保证这类患者长期获益。