来氟米特在肾脏疾病中的应用进展

鹿 旸，曾庆亚，李 平，郝冬冬，刘昌华，徐道亮

(江苏省苏北人民医院肾脏内科，江苏 扬州 225001)

1 来氟米特的药动学及作用机制

来氟米特分子式为C12H9F3N2O2，口服来氟米特后95%以上可在消化道代谢分解，形成丙二酸次氮酰胺(A77 1726)活性产物。该药口服6～12 h后体内其代谢产物可达到浓度峰值，同时因其大部分与白蛋白结合(>99.3%)并可经肝肠循环吸收，故造成半衰期延长，使平均半衰期可达15 d(个体差异范围5～40 d)[2]。体内43%从尿液排泄，48%从胆汁经粪便排泄。来氟米特的作用机制主要包括以下几点：①抑制二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenas，DHODH)的活性，阻断嘧啶的合成途径，抑制淋巴细胞的增生，影响DNA和RNA的合成[3]；②抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，使细胞信号转导受到抑制，进而抑制T、B细胞的活化和增殖，使免疫球蛋白产生减少[4]；③影响细胞周期的调控，特异性抑制细胞分裂的S期，使周期停滞于G1期[3]；④通过下调黏附分子的表达，抑制外周血的单核细胞跨内皮游走，使单核细胞在炎症部位的聚集减少,起到抗炎作用[5]；⑤可抑制Toll样受体9信号通路，减少免疫复合物的沉积，减轻肾小球疾病的病理表现；⑥可以抑制病毒粒子组装达到抗BK病毒、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)的作用[6]。

2 来氟米特在肾小球疾病中应用

2.1肾病综合征(nephrotic syndrome,NS) NS是由不同疾病组成的临床综合征，主要表现为大量蛋白尿(>3.5 g/d)、水肿、低白蛋白血症(<30 g/L)和高脂血症。因其为免疫介导的肾小球疾病，其始发机制为免疫机制，在此基础上结合补体、白细胞介素、活性氧类等炎症介质参与下，最终导致肾小球损伤和产生临床症状。所以主要病理改变在肾小球。这些不同的病理类型具有不同的临床特征和预后，其中局灶性节段性肾小球硬化和膜性增生性肾小球肾炎类型可造成最严重的肾功能损害，甚至可能引起肾衰竭。故其治疗原则主要是利尿、降低尿蛋白、抗凝、降脂及免疫抑制治疗。治疗目标以降低尿蛋白、保护肾功能为主。NS以激素治疗为主，按糖皮质激素疗效分型包括激素敏感型、激素耐药型、激素依赖型、肾病复发和频复发。其中激素治疗效果不佳或无效者称为难治性NS[7]。

难治性NS发生机制包括以下几种。①病理类型：不同病理类型对激素的敏感性不同[8]，如常见的膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化等病理类型往往对激素反应差。②激素吸收障碍：NS患者常伴有水肿，甚至胃肠道亦出现水肿，导致激素的吸收利用度明显下降，影响疗效。③激素治疗不规范：剂量不足；维持时间不够；药物减量过快等亦会影响效果。④并发症：NS患者易存在感染、急性肾衰竭、血液高凝状态等，这些并发症也会影响疗效。其治疗的关键在于激素及免疫抑制剂的联合应用，同时积极预防并治疗并发症。

从20世纪70年代开始，环磷酰胺成为临床治疗难治性NS的经典药物。然而，由于其对难治性NS的疗效相对较差，且具有性腺毒性、骨髓抑制和致癌性等严重的不良反应，美国改善全球肾脏病预后组织指南(2009年)[9]已不再强烈推荐使用环磷酰胺。目前，环磷酰胺是作为类固醇激素依赖性肾病的第三线药物。而改善全球肾脏病预后组织指南中的NS治疗靶向药利妥昔单抗可有效抗炎和保护肾功能并减少蛋白质的排泄[10-12]。然而，由于其成本高昂，我国大多数患者无法承受，所以选择一款更加经济实惠且不良反应少的免疫抑制剂十分重要。

国内外均有不少关于对比来氟米特和环磷酰胺治疗难治性NS的疗效研究。有研究纳入难治性NS患者52例[13]，纳入时两组患者的年龄、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清胆固醇水平及肾功能比较差异均无统计学意义。在保肾和糖皮质激素治疗的基础上加用来氟米特或环磷酰胺。根据观察结果，治疗6个月后，两组患者的血清白蛋白水平均有所增加，来氟米特治疗组的蛋白尿、血清胆固醇水平均较环磷酰胺组明显下降，而血清白蛋白水平升高。然而，两组肾小球滤过率与干预前比较差异无统计学意义。但总体来说，在来氟米特治疗组中药物治疗总有效率为65.3%，环磷酰胺控制组为57.0%，提示治疗效果等效。

2.2IgA肾病 IgA肾病是以反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，肾小球系膜区IgA 沉积或以IgA 沉积为主要特征的原发性肾小球疾病，是肾小球疾病常见的病理类型[14]，国内外使用糖皮质激素和环磷酰胺治疗IgA肾病的报道较多，但部分患者治疗效果并不理想，且不良反应多且重[15]。来氟米特与环磷酰胺等多种免疫抑制剂相比不良反应少，且费用较低，为治疗IgA肾病提供了一条新的途径[16-17]。

目前改善全球肾脏病预后组织指南推荐IgA肾病治疗有激素、免疫抑制，辅以血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗。缬沙坦与氯吡格雷的联合应用虽然与单独使用缬沙坦在减少尿蛋白丢失保留肾脏功能上差异无统计学意义，但氯吡格雷可选择性地阻断ADP和血小板ADP受体的结合，防止ADP介导的血小板血小板细胞膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物活化，从而防止血小板聚集降低血液黏滞度，因此常将氯吡格雷纳入研究[18]。

Cheng等[18]研究纳入168例由肾脏活检证实为原发性IgA肾病患者，通过24 h尿蛋白排泄量、血肌酐和估算的肾小球滤过率评估治疗效果。该研究分为4组(每组42例)，分别为单独服用缬沙坦组(组1)；缬沙坦联合氯吡格雷治疗组(组2)；缬沙坦联合来氟米特(组3)；氯吡格雷、缬沙坦联合来氟米特(组4)。在经过24个月的治疗后，组3和组4的24 h尿蛋白排泄量比较差异无统计学意义。组1和组2较组3、组4血清肌酐水平显著升高。证实缬沙坦氯吡格雷联合来氟米特治疗IgA肾病可以减少尿蛋白的丢失和减轻肾功能损伤。

2.3狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN) 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种潜在的致命性非器官特异性自身免疫性疾病，主要影响年轻女性，超过50%的SLE患者表现出LN[19]。LN的临床特征通常在初次诊断后5年内有75%的SLE患者表现出来，但确诊SLE后的5年或更长时间内几乎100%无症状患者的肾脏活检中可发现病理性病变[20]。尽管进行干预治疗，LN导致的终末期肾病的发病率在全球范围内仍在增加[21]。目前,环磷酰胺联合糖皮质激素是治疗LN的一线方案,但会引起性腺和骨髓抑制等严重不良反应。霉酚酸酯适用于不耐受传统细胞毒药物和难治性LN,但由于价格高限制了其使用。寻找低廉的低毒性替代品是必要的。

多项研究表明，小分子药物来氟米特治疗LN是有效的。在一项研究中[3]，通过建立小鼠狼疮模型并接受嘧啶补充剂消除嘧啶缺乏所造成的A77 1726抗DHODH效应，证明了来氟米特的活性代谢产物A77 172剂量为30和45 mg/kg时可显著抑制体内抗ANA和抗双链DNA产生并可有效地预防LN，其中给予30 mg/kg的A77 1726组不良反应最少，提示为最佳预防LN剂量。与羧甲基纤维素处理的对照相比，这些动物的肾组织学显著改善，蛋白尿显著减少。任琪和曾华松[22]通过Meta分析显示,来氟米特组治疗LN的缓解率与环磷酰胺组比较差异无统计学意义，24 h尿蛋白定量、血肌酐和系统性红斑狼疮疾病活动性指数评分等指标优于环磷酰胺组，提示来氟米特治疗LN可能等效。

2.4肾移植 多项研究表明，来氟米特对肾移植患者有明确的免疫抑制作用，来氟米特的使用可以减少抗器官排异药物用量甚至停用环孢素、他克莫司、泼尼松[23-31]。采用来氟米特代替霉酚酸酯治疗，在观察期间发现来氟米特能够减少慢性移植肾功能障碍的发生同时不增加毒性[25]。同时发现来氟米特还兼有抗病毒的特性，如CMV、BK病毒和单纯疱疹病毒等[26]。因其可能同时解决抗器官排异反应及防治病毒感染两个难题而被引起关注。

CMV感染是器官移植受者最常见的并发症之一，目前更昔洛韦作为器官移植受者CMV感染的一线治疗药物[26]。然而，这种病毒易发生更昔洛韦耐药突变，指南建议膦甲酸作为治疗更昔洛韦耐药性CMV感染的替代疗法，但大多数患者使用膦甲酸治疗时会出现肾毒性[26-27]。Morita等[28]研究表明，即使病毒复制非常活跃，来氟米特也可用于治疗抗更昔洛韦的CMV感染。同时研究发现，使用没有负荷剂量的低剂量来氟米特(10 mg/d)治疗，依然有效且没有任何严重不良反应。虽然在为期5个月的研究时间内观察到“CMV反弹现象”，但在来氟米特剂量递增的情况下成功清除了CMV。同时在其他一些报道中也观察到这种“CMV反弹现象”[28-29]。

BK病毒可潜伏在泌尿道中，通过移植由供肾传染给受者，并在受者体内激活，导致移植肾BK病毒相关性肾病，造成移植物的丢失[30-31]。目前BK病毒感染的治疗主要有两个途径:①减少免疫抑制剂,其弊端是易引发排斥反应；②使用抗病毒药物，但疗效尚有争议。Kable等[6]研究移植后7个月发生BK病毒相关性肾病的50例患者发现，治疗后平均病毒载量明显下降、病毒血症的治愈率更高、发生移植物丢失较少，证明与传统疗法相比来氟米特对于治疗BK病毒相关性肾病更加有效。

3 不良反应、禁忌证及孕期安全性评估

来氟米特最常见的不良反应有腹泻、脱发、皮疹、瘙痒等过敏反应及肝酶活性升高、白细胞下降等，少数患者可能有间质性肺改变[32]，周围神经病变等；对感染未控制者、白细胞及中性粒细胞减少症、肝肾功能严重受损者应禁用。

大多数免疫抑制药物均会对胎儿产生毒性作用[3,33]：糖皮质激素可能导致低出生体重儿；在妊娠早期给予环磷酰胺会引起染色体损伤进而导致胎儿发生畸形；美国食品药品管理局证实麦考酚酸盐具有致畸性，欧洲畸形学信息服务部门报告显示接受麦考酚酯治疗的妇女自然流产率约45%、早产62%、低出生体重31%、先天性缺陷20.6%；环孢菌素目前没有证据表明具有致畸性，但可能导致妊娠期高血压和先兆子痫的发展[34]。因此，寻找一种可以降低孕期风险的免疫抑制剂非常必要。

已知当人类使用的来氟米特治疗剂量与啮齿动物相似时，对人类具有胚胎毒性和致畸性[35-36]，并且在美国食品药品管理局被归类为妊娠类别Ⅹ的药物，故过去普遍认为孕妇及哺乳期妇女应禁用，并在来氟米特使用前对于有生育潜力的妇女建议进行阴性妊娠试验，同时进行可靠的避孕措施。但近年来多项研究显示，使用考来烯胺或木炭及时干预可降低胎儿毒性的风险[37-38]。当女性计划妊娠或在治疗期间意外妊娠时可口服给药考来烯胺可能会降低血液来氟米特的活性代谢产物并使其水平在11 d内降至安全水平，低于0.02 μg/mL。

同时有研究已经证明，来氟米特在小鼠中的致畸性主要与其对DHODH活性的抑制作用有关[37]。但来氟米特对DHODH活性的抑制作用是具有物种特异性的，大鼠比人类强40倍[39]。研究者通过大量调查分析认为，孕妇在妊娠期间接触来氟米特与先天性畸形、早产、低出生体重或自然流产无统计学相关性[37]。

尽管如此，孕期妇女接触来氟米特依然要慎重。因为暴露组数量有限，提示结果可能存在偶然性,在已知最大的一次调查研究中，参与研究的289 688例孕妇中只有51例(0.02%)孕期接触过来氟米特[37]。同时该研究还缺少有关可能存在重要混杂因素的信息，如吸烟、叶酸摄入量和饮酒量等。在该研究中，来氟米特是在受孕后第3周，在确认妊娠后停药，有95.3%的患者接受至少一次考来烯胺冲洗手术[37]。同时妊娠风险咨询等因素是未知的。因此，很难使用这些信息来评估在整个胚胎发育期使用来氟米特引起畸形风险的可能。并且所有患者有计划的堕胎被排除在外，对于大多数终止妊娠的妇女来说，一般与产前诊断主要是畸形妊娠、意外妊娠有关，鉴于无法区分终止妊娠的妇女，因此可能低估了来氟米特的致畸风险。

4 小 结

近年来，随着人们对来氟米特认识的逐渐深入，目前来氟米特已不仅应用于风湿性疾病，在治疗NS、LN、IgA肾病、肾移植等肾脏疾病方面也有广阔的临床应用前景。与传统药物相比，该药物具有高效、价廉、方便、起效快、安全性高等特点。但因其具有免疫抑制、抗增殖等作用使其在临床治疗过程中往往也不可避免的伴发多种不良反应，因其具有明显的个体性，针对如何在提高药物疗效的同时减少不良反应发生，寻求最佳治疗方法仍是今后的一个重大课题。