黏膜内早期胃癌淋巴结转移危险因素以及内镜下治疗适应证的探讨*

盛 圆 叶 飞 吴海波 徐 傲 张开光#

中国科技大学附属第一医院(安徽省立医院)消化内科1(230001) 病理科2

背景：内镜黏膜下剥离术已成为部分无淋巴结转移的早期胃癌的首选治疗手段，不同病理类型黏膜内早期胃癌的内镜下治疗适应证仍有争议。目的：探讨黏膜内早期胃癌淋巴结转移与临床病理因素的关系，以及不同病理类型的内镜下治疗适应证。方法：回顾性分析2009年3月—2016年12月于安徽省立医院行胃癌根治术的325例黏膜内早期胃癌患者的临床资料，采用单因素和二分类Logistic回归分析探讨黏膜内早期胃癌淋巴结转移的危险因素，并分析不同病理类型早期胃癌的淋巴结转移风险。结果：肿瘤直径>2 cm、病理类型为未分化型或混合型、存在溃疡、脉管浸润是黏膜内早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素。无溃疡或肿瘤直径≤3 cm、有溃疡的分化型黏膜内早期胃癌的淋巴结转移风险均小于1%。肿瘤直径≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内早期胃癌的淋巴结转移风险为2.7%，其他未分化型和混合型黏膜内早期胃癌的淋巴结转移风险较高(8.6%～22.2%)。结论：临床病理因素对早期胃癌淋巴结转移具有预测价值，无溃疡或肿瘤直径≤3 cm、有溃疡的分化型黏膜内早期胃癌的淋巴结转移风险极低，或可成为内镜黏膜下剥离术的绝对适应证。

近十余年来，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)得到迅速发展，与传统外科手术相比，ESD具有创伤小、恢复快、并发症少等优点，已成为部分无淋巴结转移的早期胃癌的首选治疗手段。早期胃癌的病理特征是消化内镜医师选择治疗方案的重要参考。第4版日本胃癌治疗指南认为ESD的绝对适应证为肿瘤直径≤2 cm、无溃疡的分化型黏膜内癌。扩大适应证为：①肿瘤直径>2 cm、无溃疡的分化型黏膜内癌；②肿瘤直径≤3 cm、有溃疡的分化型黏膜内癌；③肿瘤直径≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌[1]。随着ESD技术的不断发展，有学者认为作为扩大适应证的分化型黏膜内癌可作为ESD的绝对适应证，亦可取得治愈性切除的效果[2]。本研究通过回顾性分析行胃癌根治术的黏膜内早期胃癌患者的临床病理资料，旨在探讨其淋巴结转移的危险因素，并分析不同病理类型的淋巴结转移风险，从而为早期胃癌的治疗提供依据。

对象与方法

一、研究对象

选取2009年3月—2016年12月于安徽省立医院行胃癌根治术的325例早期胃癌患者，术前经各项检查排除远处转移，所有患者均经术后病理检查明确诊断为黏膜内早期胃癌。纳入标准：①初次诊断为早期胃癌的患者，术前均未接受过化疗、放疗等抗肿瘤治疗，均行外科根治术(包括根治性全胃切除术和胃部分切除术)；②术后组织病理学检查证实肿瘤局限于黏膜层；③临床病理资料完整。排除标准：①肿瘤侵及黏膜下层；②合并其他部位原发癌；③残胃癌；④复发性胃癌；⑤术前已接受过抗肿瘤治疗。本研究方案经安徽省立医院医学伦理委员会批准，患者均取得知情同意。

二、研究方法

收集患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、病理类型、有无淋巴结转移、溃疡、脉管浸润等临床病理因素资料。回顾性分析黏膜内早期胃癌淋巴结转移与临床病理因素的关系，并探讨不同病理类型的内镜下治疗适应证。

三、病理评价

淋巴结转移的诊断依靠HE染色。当肿瘤细胞出现在淋巴管内或血管壁内时，认为存在脉管浸润。病理类型分为：①分化型：包括高、中分化管状腺癌；②未分化型：包括低分化腺癌和印戒细胞癌；③混合型：同时含有分化型和(或)未分化型病理成分者，包括中分化管状腺癌/黏液腺癌、中分化管状腺癌/印戒细胞癌、黏液腺癌/印戒细胞癌、低分化腺癌/印戒细胞癌、低分化腺癌/黏液腺癌。

四、统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件，计数资料的组间比较采用χ2检验，选取P<0.05的指标行二分类Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

325例黏膜内早期胃癌患者中，男性231例，女性94例；年龄25～84岁，平均(59.6±11.6)岁；病灶位于贲门或胃底86例，胃体112例，胃窦127例；肿瘤直径0.1～8 cm，平均(2.02±1.22) cm；病理类型为分化型187例，未分化型96例，混合型42例；有淋巴结转移16例，无淋巴结转移309例；有溃疡56例，无溃疡269例；有脉管浸润3例，无脉管浸润322例。

二、黏膜内早期胃癌淋巴结转移与临床病理因素的关系

单因素分析结果显示，性别、肿瘤直径、病理类型、溃疡、脉管浸润与黏膜内早期胃癌淋巴结转移有关(P均<0.05)，而年龄、肿瘤部位与淋巴结转移无关(P均>0.05)(表1)。

三、黏膜内早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素分析

二分类Logistic回归分析显示，肿瘤直径>2 cm、病理类型为未分化型或混合型、存在溃疡和脉管浸润是黏膜内早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素(P均<0.05)(表2)。

四、根据ESD适应证分析淋巴结转移风险

将无脉管浸润的早期胃癌根据肿瘤直径、病理类型、溃疡进行分类，结果显示不论肿瘤大小、无溃疡、分化型黏膜内癌和肿瘤直径≤3 cm、有溃疡、分化型黏膜内癌的淋巴结转移风险均小于1%；肿瘤直径≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌的淋巴结转移风险为2.7%，其他未分化型和混合型黏膜内癌淋巴结转移风险较高(8.6%～22.2%)(表3)。

表2 黏膜内早期胃癌淋巴结转移的多因素分析结果

表3 根据肿瘤直径、病理类型、溃疡分析黏膜内早期胃癌的淋巴结转移情况(n/N)

讨 论

淋巴结转移是胃癌转移过程的早期事件，也是胃癌最重要的预后因素。对于淋巴结转移风险低的早期胃癌可考虑ESD治疗，可取得较好的疗效和预后。目前评估淋巴结转移状态的方法主要包括临床病理因素、超声内镜、多层螺旋CT等[3-6]。其中，临床病理因素是预测早期胃癌淋巴结转移状态的较为有效的方法。

目前已有较多针对早期胃癌淋巴结转移相关临床病理因素的研究，一般认为肿瘤大小、病理类型、浸润深度、溃疡、脉管浸润可能与淋巴结转移有关[7-9]。美国一项大样本研究[10]结果显示肿瘤分期、病理类型和肿瘤大小是早期胃癌淋巴结转移的独立预测因子。Chen等[11]的研究认为肿瘤直径≥3 cm、病理类型为低分化型、腺癌和印戒细胞癌混合型、肿瘤浸润至黏膜下层、脉管浸润是早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素。日本一项多中心大样本回顾性研究[9]根据淋巴结转移的五个独立危险因素淋巴管浸润(3分)、肿瘤直径>3 cm(1分)、浸润深度(1分)、血管侵犯(1分)、侧切缘阳性(1分)，提出一项早期胃癌淋巴结转移风险的评分模型，其中评分为0～1分者属于淋巴结转移低风险人群，5～7分者属于淋巴结转移高风险人群，淋巴结转移低风险人群可仅行ESD而无需追加外科手术。本研究中，黏膜内早期胃癌的淋巴结转移发生率为4.9%(16/325)，单因素和多因素分析结果显示，肿瘤直径>2 cm、病理类型为未分化型或混合型、存在溃疡和脉管浸润是黏膜内早期胃癌的淋巴结转移的独立危险因素。其中，脉管浸润对淋巴结转移的影响最强(OR=21.838)，其次为病理类型(未分化型OR为10.123，混合型OR为21.764)。

根据ESD适应证的三因素，即肿瘤直径、病理类型、溃疡，进一步分析黏膜内早期胃癌的淋巴结转移风险，结果显示无溃疡、不论肿瘤大小以及有溃疡、肿瘤直径≤3 cm的分化型黏膜内癌的淋巴结转移率极低(<1%)，肿瘤直径≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌淋巴结转移风险为2.7%，而其他未分化型和混合型黏膜内癌淋巴结转移风险明显升高(8.6%～22.2%)。目前认为肿瘤直径≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌可作为ESD的扩大适应证，术后需密切随访，必要时追加外科手术。有研究[12]认为混合型黏膜内癌为ESD的禁忌证。日本胃癌协助组指出，肿瘤直径>2 cm、无溃疡和肿瘤直径≤3 cm、有溃疡的分化型黏膜内癌的淋巴结转移率极低，可作为ESD的绝对适应证[2]。Pokala等[10]认为分化良好、肿瘤直径<4 cm的黏膜内早期胃癌淋巴结转移风险较低，可局部切除。何梦江等[13]认为病灶≤3 cm且组织学分化良好的黏膜内早期胃癌发生淋巴结转移的风险较低，通过内镜下治疗能达到根治，但术后需随访观察。与本研究结果基本一致。

综上所述，肿瘤直径>2 cm、病理类型为未分化型或混合型、存在溃疡、脉管浸润是黏膜内早期胃癌淋巴结转移的独立危险因素。无溃疡的分化型黏膜内癌和肿瘤直径≤3cm、有溃疡的分化型黏膜内癌的淋巴结转移风险极低，通过ESD可达到治愈性切除，或可成为ESD的绝对适应证。