乳腺透明细胞癌：一种罕见的乳腺癌亚型

张修云，高利昆，阎红琳，袁静萍

（武汉大学人民医院病理科，武汉430060）

富含糖原的透明细胞癌（glycogen-rich clear cell carcinoma，GRCCC）是一种罕见的乳腺肿瘤，发病率占所有乳腺癌的1.4%-3%[1]。这些肿瘤大多是侵袭性癌，预后较差。肿瘤具有不同于普通乳腺癌的形态学特征，但与肺、子宫内膜、子宫颈、卵巢、肾脏和唾液腺的GRCCC有共同的特征[2]。GRCCC是一组异质性的肿瘤，包括印戒、分泌和乳腺富脂质癌。现报道1例乳腺GRCCC，并结合相关文献讨论其临床特点、组织病理学特征、鉴别诊断、治疗与预后。

材料与方法

1 临床资料

患者，女性，44岁，2016年7月因发现右乳无痛性包块3年余，于外院行右乳改良切除术，病检提示乳腺癌（具体分类不详），术后行化疗（具体不详），后因右乳癌术后化疗后6月余，发现全身多发骨转移，右胸壁疼痛、发热，遂来我院会诊，病理诊断为乳腺透明细胞癌，临床诊断为右乳癌术后化疗后进展（rIV期，皮下转移、多发骨转移），骨髓转移。

2 HE染色与免疫组织化学染色

一部分切片行HE染色，另一部分进行ER、PR、HER-2、CK5/6、GATA-3、GCDFP-15、P120、E-Cadherin、CD34、D2-40及Ki67免疫组织化学SP法染色。SP法免疫组织化学试剂盒和DAB显色剂均购自DAKO公司，染色步骤按说明书进行。以磷酸盐缓冲液代替一抗作为阴性对照，已知阳性切片作为阳性对照。

结 果

1 组织学形态

低倍镜下显示乳腺浸润性癌，癌细胞胞质空淡，呈片状、浸润性生长，中间有纤细的纤维血管分隔（图1）；高倍镜下，癌细胞中等大小，边界清楚，呈多边形，胞质丰富透明，核深染，核有一定多形性和异型性（图2）。局部可见坏死（图3），可见多处脉管内癌栓（图4）。

2 免疫组织化学表型

肿瘤细胞CK5/6局灶阳性，GATA-3阳性，P120细胞膜阳性，E-Cadherin阳性，标记血管的CD34阳性，标记淋巴管的D2-40阳性，余抗体GCDFP-15、ER、PR、HER-2均阴性，Ki67增值指数为80%。

3 病理学诊断

乳腺透明细胞癌伴大片坏死，多处淋巴管及血管内可见癌栓。

4 治疗

入院后给予唑来磷酸对症治疗，给予卡培他滨口服化疗，右上肢水肿进行性加重，考虑患者不能耐受化疗，改用阿帕替尼，观察病情变化，患者四肢肿胀进一步加重，胸壁及腹壁皮下结节加重，呼吸困难逐渐加重，后自行要求出院。

5 随访

随访时间至2017年10月止，患者于术后15个月死亡。

讨 论

GRCCC是一种罕见的肿瘤。透明细胞形态在乳腺恶性肿瘤中最常见[3]，它是由于细胞含有丰富的糖原，当组织切片正好切到细胞质时留下空泡而形成，胞质空泡也发生在富脂质癌、印戒细胞癌、乳腺导管癌或小叶癌的一些分泌亚型，以及皮脂腺、肌上皮细胞和内分泌肿瘤中[3]。细胞透明、胞浆空泡化在乳腺良性病变中很少发现，如透明细胞汗腺腺瘤、小汗腺螺旋腺瘤、肢端汗腺瘤和良性乳腺肌上皮瘤等良性病变中出现的细胞空泡化，也仅仅是在个案病例中报道过[4]。自1981年第一例病例报道以来，已经超过了50例乳腺GRCCC被报道[5]。患者年龄从35岁到78岁，临床多表现为皮肤凹陷、乳头内陷或疼痛的肿块。据报道，大多数肿瘤的直径在2到5cm之间，临床检查发现最大的病变为10cm[5]。激素受体分析显示，约50%的肿瘤是雌激素受体阳性，大多孕激素受体呈阴性。本例患者年龄44岁，肿块大小约5cm，孕激素受体阴性，与文献报道基本一致。

病理特点：浸润性乳腺癌是一种异质性疾病，既有病理分型又有临床病程。大多数肿瘤来自乳腺导管上皮，主要是终末导管小叶单位，高达75%的浸润性癌被归类为导管癌。第二种最常见的上皮型乳腺癌是小叶癌（5～15%的病例）。此外，一些不太常见的类型，由世界卫生组织分类定义[1]。乳腺GRCCC是一种与普通乳腺癌不同，具有独特形态的肿瘤亚型，第一例GRCCC被Hull等于1981年报道[5]。在GRCCC中，＞ 90%的肿瘤细胞为多角形，胞浆丰富透明，少数也可呈淡染-嗜酸性性颗粒状，细胞核卵圆形，深染，多数为高级别，核仁明显，有明显的异形性和多形性，可有不同程度的坏死和间质纤维硬化，有时见多少不等的炎细胞浸润。组织学结构通常类似导管癌，但也有小叶、管状和混合性导管等特征被报道[6-8]。单纯导管内GRCCC非常罕见[9]。GRCCC也可能形成实性乳头状结构[10]。本例患者＞ 90%的肿瘤细胞胞浆透亮，呈片状浸润性生长，癌细胞呈多边形，胞质丰富透明，核深染，核有一定多形性和异型性，符合乳腺GRCCC的病理诊断要点。

透明细胞乳腺癌小活检标本中很容易被漏诊或误诊，因为它往往表现为透明细胞和假性的乳头状结构，尤其是年轻女性患者[11]。正常乳腺组织在怀孕期间由于生理变化也可形成透明细胞，这些透明变细胞是肌上皮细胞和/或大汗腺化生的细胞。发生在人体的阴道、宫颈、子宫内膜、卵巢和唾液腺的透明细胞癌，空泡细胞质可以归因于大量的糖原。肾腺癌中的透明细胞不仅含有糖原，而且含有丰富的脂肪。在肺部，已知两个透明细胞肿瘤：良性透明细胞肿瘤，其含有丰富的糖原[12,13]，而透明细胞癌含有丰富的粘蛋白[14]。喉透明细胞癌是一种粘液表皮样癌的变异体，胞浆含糖原和粘蛋白[15]。在甲状腺中，一些透明细胞癌含有丰富的胶体物质[16]，而其他含有丰富的糖原[17]。

鉴别诊断：乳腺GRCCC鉴别诊断包括印戒细胞癌、分泌性癌、富脂质癌、大汗腺癌和透明细胞汗腺瘤等[1]。印戒细胞癌常与导管或小叶癌共存，并且表现出侵袭性，常发生淋巴结和远处转移[18]。富含脂质的癌往往发生在老年妇女身上，细胞质内含脂质呈泡沫状，脂质染色阳性，糖原染色阴性[19]。分泌性癌常发生于年轻女性，细胞质呈泡沫状，形成细胞内外微囊-微腺结构，含有粘液性分泌物[20]。大汗腺癌除具有空染/空泡状胞质的细胞外，还有胞质嗜酸性的细胞。透明细胞汗腺瘤，部位表浅，有腺上皮-肌上皮两种细胞的形态和鳞状上皮化生。一些其他疾病也可以产生“透明细胞”样实体肿瘤，例如透明细胞汗腺腺瘤、皮脂腺肿瘤，透明细胞增殖和恶性黑色素瘤，当这些病变原发或继发累及乳房时应注意鉴别[21]。肺、子宫内膜、唾液腺、子宫颈和肾脏也可能发生原发性GRCCC，因此必须区分乳腺原发性和乳腺转移，特别是在肾透明细胞癌存在的情况下。

治疗与预后：由于超过一半乳腺GRCCC患者可在腋窝淋巴结中发现转移性病灶，因此其治疗方案主要是乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术[5]。关于乳腺GRCCC的预后尚无一致肯定的结论。Kuroda等人的研究[22]（肿瘤体积较小的20例病例）发现乳腺GRCCC中ER和PR阳性率低于其他乳腺癌亚型（GRCCC中的ER和PR阳性率分别为35%和30%，而浸润性导管癌为65%和35%）；组织学类型与HER2状态之间没有显著的相关性（GRCCC的HER2阳性率为20%，其他浸润癌亚型 HER2阳性率为31% ）。在这项研究中，20例中有7例出现淋巴结转移。芬兰的一项小规模（6例）的研究发现乳腺GRCCC的预后不佳，其中80%的患者在诊断时有腋窝转移，7年内死亡[23]。Hayes等[4]发表的21例乳腺GRCCC，当肿瘤与其他类型乳腺癌在肿瘤大小、组织学分级和淋巴结状况进行比较时，其预后与其他常见乳腺癌并无差别[10,19]。在Ma等的研究中[24]，24例患者可获得随访数据：21名女性无病生存，3名患者有局部复发或远处转移，中位总生存期为56.5个月。诊断时阳性淋巴结的数量与局部或远处疾病复发的风险显着相关。当与其数据库中的对照组（与年龄，诊断年份，肿瘤大小，淋巴结状态和表型相匹配）进行比较时，作者发现GRCCC和对照组病例的总体存活率和无病生存率没有显着差异。在这一研究中，大多数癌ER和PR阳性。而本例患者ER、PR和Her-2均阴性，患者预后较差，于手术切除化疗后6个月出现全身多发骨转移，15个月后死亡。

通过上述研究可以看出乳腺GRCCC预后与肿瘤的大小，组织学分级，ER和PR受体的表达及淋巴结的转移情况密切相关。为了更好地阐明乳腺癌的特异性特征和预后，提高治疗策略和结果，对长期随访的大量病例进行系统的研究将是非常重要的。