再生障碍性贫血患者肺炎的临床特点及相关因素分析

熊 皓， 张惠桃， 陈小青， 程 艳， 黄纯兰

再生障碍性贫血是一种获得性骨髓造血功能衰竭性疾病，主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少，从而使患者出现贫血、出血和感染等症状。与欧美国家相比，亚洲国家该病的发病率较高，约为3.9/106～5.0/106[1]。随着输血技术的发展，贫血和出血导致再生障碍性贫血患者的死亡逐渐减少，感染导致的死亡成为再生障碍性贫血患者治疗失败的主要原因[2]。而在感染好发的部位中，呼吸系统感染，尤其是肺部感染的发病率在再生障碍性贫血患者中居首位，严重的肺部感染是再生障碍性贫血患者的一大死因[3]，而再生障碍性贫血患者的肺部感染以肺炎多见。因此，有必要对再生障碍性贫血患者肺炎的临床特点及相关因素进行分析，为临床诊治提供帮助。

1 材料与方法

1.1 资料来源

收集我院2013年6月－2018年4月收治的89例再生障碍性贫血患者，所有患者诊断均符合再生障碍性贫血诊断标准[4]。肺炎均发生在确诊再生障碍性贫血之后。肺炎诊断依据中华医学会呼吸病学会制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[5]和《医院获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）》[6]的标准作出诊断。

1.2 分析方法

收集临床资料：患者的性别、年龄、有无慢性基础疾病（糖尿病、慢性呼吸系统疾病等）、是否抽烟；再生障碍性贫血的疾病分型（重型再生障碍性贫血、非重型再生障碍性贫血）、是否进行规律治疗（在临床医师的指导下使用免疫抑制治疗，无擅自停药）、是否合并粒细胞缺乏、血清白蛋白水平、感染组患者的降钙素原（PCT）水平[4]；肺炎的临床表现、影像学特点、感染菌株情况、用药情况及预后。将感染和非感染患者分组进行队列研究，并使用logistic多元回归分析。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 17.0 统计软件分析结果数据，对患者一般情况进行统计学描述分析，计数资料采用率（%） 表示，单因素分析采用卡方检验，多元危险因素分析采用logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺炎的临床特点

89例患者中，55例发生肺炎的为感染组，34例未发生肺炎的为对照组；感染组中男35例，女20例，年龄（44.2±18.9）岁；对照组中，男16例，女18例，年龄（36.9±17.5）岁；感染组55例患者中，社区获得性肺炎50例，医院获得性肺炎5例。感染组中，39例有不同程度发热，16例体温＞39℃；35例粒细胞缺乏；45例PCT有不同程度的升高，其中19例PCT＞0.5 ng/mL[7]。感染组的影像学特点：32例患者胸部CT提示为双肺感染，表现为斑片状密度增高影伴或不伴有胸腔积液、索条状密度增高影、磨玻璃样密度影等，其中以斑片状密度增高影较多见，有6例表现为云絮状阴影，结合这6例患者病原学检查结果，考虑真菌感染可能性大。感染组患者的临床症状、实验室检查及影像学表现并不一致，有肺部炎症影像学表现者不一定伴有发热、粒细胞缺乏；有粒细胞缺乏的患者不一定有发热、PCT升高；而高热患者不一定有粒细胞缺乏和严重的影像学表现。

2.1.1 病原菌分布 感染组55例患者中，从痰培养及血培养中共分离出病原菌26株，以革兰阴性菌为主，其中医院获得性肺炎分离出病原菌4株，分别为肺炎克雷伯菌2株，铜绿假单胞菌1株，金黄色葡萄球菌1株；社区获得性肺炎分离出病原菌22株，分别为肺炎克雷伯菌6株，铜绿假单胞菌5株，嗜麦芽窄食单胞菌2株，金黄色葡萄球菌5 株，真菌4株（毛霉2株，烟曲霉2株）。感染组整体的病原菌分布见表 1。

表1 病原菌分布表Table 1 Distribution of pathogenic bacteria

2.1.2 细菌药敏试验结果 8株肺炎克雷伯菌中6株对哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、阿米卡星、庆大霉素、环丙沙星、碳青霉烯类均敏感，2株产超广谱β内酰胺酶（ESBL），对广谱β内酰胺类抗菌药物耐药。对碳青霉烯类敏感的5株铜绿假单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、环丙沙星、碳青霉烯类、头孢吡肟均敏感，1株为多重耐药菌，对庆大霉素、左氧氟沙星等耐药，对替加环素、碳青霉烯类敏感。6株金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类、替加环素、左氧氟沙星、莫西沙星均敏感。

2.1.3 感染的治疗及预后 对感染严重的患者，治疗遵循“重拳出击、降阶梯”的原则，经验性用药以能覆盖革兰阴性菌为主，多使用β内酰胺类-酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林-他唑巴坦、 头孢哌酮-舒巴坦） 或喹诺酮类（左氧氟沙星、 莫西沙星）药物。 14例感染者在细菌感染的基础上考虑合并有真菌感染（培养出毛霉、烟曲霉，或G/ GM试验阳性，或影像学有真菌感染的表现），使用伏立康唑联合比阿培南或β内酰胺类-酶抑制剂复合制剂，进行抗感染治疗。经过广谱抗菌药物治疗1 周左右，32例患者发热、 咯痰症状有所缓解，其中20例患者2周左右肺部感染痊愈出院；5例患者死亡，均为重型再生障碍性贫血，其中2例死于严重败血症，1例死于严重感染诱发弥漫性血管内凝血，2例死于颅内出血。

2.2 肺炎的危险因素分析

2.2.1 单因素分析 感染组和对照组相关资料分析结果显示，年龄、抽烟、合并有慢性基础疾病（糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等）、粒细胞缺乏症、疾病分型、血清白蛋白＜35 g/L[8]、进行规律免疫抑制治疗在两组患者中单因素分析，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 再生障碍性贫血患者肺部感染单因素分析结果Table 2 Univariate analysis of risk factors for pulmonary infection in patients with aplastic anemia

2.2.2 多因素logistic分析 logistic分析显示，疾病分型、粒细胞缺乏、是否规律用药、血清白蛋白＜35 g/L是再生障碍性贫血患者肺炎的重要危险因素，见表3（表3中logistic分析的赋值：重型再生障碍性贫血为1，非重型再生障碍性贫血为2；有粒细胞缺乏为1，无粒细胞缺乏为2；规律用药为1，未规律用药为2；血清白蛋白＜35 g/L为1，≥35 g/L为2；抽烟为1，不抽烟为2；合并慢性基础疾病为1，未合并慢性基础疾病为2；年龄≥60岁为1，年龄＜60岁为2）。

表3 再生障碍性贫血患者肺炎危险因素的logistic分析Table 3 logistic analysis of risk factors for pneumonia in patients with aplastic anemia

3 讨论

再生障碍性贫血是由多种原因引起的骨髓造血功能低下及全血细胞减少性疾病，其发病机制复杂，进展迅速，症状表现严重，可危及患者健康和生命安全[9]。而肺部感染是再生障碍性贫血患者最常见的感染并发症[10-11]。本研究通过对再生障碍性贫血发生肺炎的患者临床特点进行分析发现：部分患者临床表现与影像学结果并不一致，患者肺炎的临床表现多样化。另外，由于骨髓造血功能的衰竭，粒细胞相对缺乏，一些感染很难通过血液常规检查体现，而靠采样培养来明确细菌感染或真菌感染耗时较长。因此，PCT作为一种炎性检测的早期指标，被广泛应用于再生障碍性贫血患者感染的诊断中。本研究中，感染组中有45例患者PCT有不同程度升高，但仅有19例患者PCT＞0.5 ng/mL，影像学表现及患者症状与PCT升高程度不符，结合患者病原学检查结果，考虑与感染组中部分患者病原菌为革兰阳性菌或合并有真菌二重感染所致[7]。本组患者肺炎的病原菌以革兰阴性菌为主，这与唐瑞梅等[12]的研究结果相一致，提示临床医师在细菌培养结果未确定之前，经验性使用β 内酰胺类-酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦）或氟喹诺酮类（左氧氟沙星）有利于及早控制炎症的进展。

由于再生障碍性贫血造血功能障碍，导致外周血中性粒细胞产生障碍，因此极易合并各种感染[13-14]，本研究logistic多因素分析显示感染组中重型和粒细胞缺乏两项危险因素与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），这与既往研究认为中性粒细胞的减少或功能障碍的严重程度与肺部感染密切相关的观点相一致[13，15]。相关研究认为，对再生障碍性贫血粒细胞缺乏的患者可以使用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）以促进造血干细胞的增殖、分化及成熟，从而促进造血功能的恢复[15]。适时使用rhG-CSF可增强中性粒细胞功能及促进造血干细胞增殖[16]，对这类患者的抗感染治疗尤为重要。

再生障碍性贫血的发病机制中，免疫功能异常是主要因素[15]，目前多采用造血干细胞移植和免疫抑制疗法作为最佳方案，但造血干细胞移植因其骨髓来源困难等原因在临床应用较少，故而免疫抑制疗法成为再生障碍性贫血临床治疗中的一线手段。本研究发现，对照组中进行规律免疫抑制治疗的患者是感染组中的5.18倍，且差异有统计学意义（P＜0.05），提示规律地进行免疫抑制治疗是再生障碍性贫血患者发生感染的保护性因素，这与既往研究认为免疫抑制治疗可能会增加感染风险[17-18]相悖。众所周知，再生障碍性贫血免疫抑制治疗通过抑制免疫系统，减少自身免疫对造血干细胞、祖细胞的破坏，从而促进造血功能的恢复。但在抑制自身免疫的同时，亦增加了感染发生的风险；本研究中，规律的免疫抑制治疗可减少肺炎发生的风险，我们推测可能与规律免疫抑制治疗促进了其造血功能的恢复，从而增加了机体的免疫力有关，需进行相关研究以明确其机 制。

血清白蛋白是机体营养状况的指标之一，其不仅有维持机体胶体渗透压和作为各种外源性和内源性物质载体的作用，同时也反映了机体营养状态和基础疾病的严重程度[19]；本研究中，logistic多因素分析显示血清白蛋白＜35 g/L是再生障碍性贫血患者肺炎发生的独立危险因素。对于合并血清白蛋白降低的患者感染率明显增高，差异有统计学意义。因此，我们认为，对再生障碍性贫血合并肺炎的患者，血清白蛋白降低，其抵抗力下降，尤其是血清白蛋白＜35 g/L 的患者，更易发生感染，感染又增加机体的能量消耗，加重患者营养不良，故对于合并血清白蛋白低的患者建议实行营养干预，如肠内营养及肠外营养，必要时可予以输注白蛋白以降低感染发生率。

综上所述，再生障碍性贫血患者发生肺炎时，其临床表现大多不典型，需尽早结合实验室检查及胸部CT等影像学检查以明确诊断。这部分患者的常见病原菌以革兰阴性菌为主，因此在病原菌结果回示之前，经验性使用β 内酰胺类-酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦）或氟喹诺酮类（左氧氟沙星）有利于感染的控制；疾病的严重程度、粒细胞缺乏、低白蛋白血症是再生障碍性贫血患者肺炎的独立危险因素，规律的免疫抑制治疗是再生障碍性贫血患者肺炎发生的保护性因素，提示对再生障碍性贫血患者进行规律的免疫抑制治疗、加强造血功能的恢复及营养状况的支持，是减少再生障碍性贫血患者发生肺炎的有效措施。