伽玛刀联合替莫唑胺同步放化疗对脑转移瘤的疗效及安全性研究

祁 艺， 王宏伟， 张国荣

(内蒙古医科大学附属医院放疗科， 呼和浩特 010050)

脑转移瘤是临床常见的颅内肿瘤之一，其发病率较高，且在20 ～ 50岁群体中的发病率较高[1-2]。既往对脑转移瘤的患者往往采用手术治疗的方法，但该方法仅适用于单发病灶或明显颅内高压、病情危急者[3]。随着医疗技术的不断进步，放射治疗在临床治疗脑转移瘤中发挥日益重要的作用。 Gaudy-Marqueste等[4]研究表明，脑转移瘤患者在放疗治疗的同时，联合替莫唑胺进行治疗具有疗果的作用，并可延长患者的生存时间，提高患者的生存质量。本研究将内蒙古医科大学附属医院放疗科收治的120例脑转移瘤患者作为研究对象，分析伽玛刀联合替莫唑胺治疗的临床疗效及安全性，旨在为临床改善脑转移瘤患者的病情、延长生存时间和提高生存质量提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料将2014年1月-2016年5月本院收治的120例经CT和MRI等影像学检查确诊为脑转移瘤患者作为研究对象，分为对照组与联合组每组60例。2组患者性别、年龄及疾病类型等一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 2组患者临床一般资料的比较

1.2纳入标准与排除标准纳入标准：年龄低于70岁；影像学上有可测量的病灶，且病灶最大直径低于4 cm；病灶数量不超过3个，KPS评分至少为70分；具备完整的临床资料。排除标准：伴有放化疗禁忌证；近期行手术治疗者；病情危急，预期生存期低于3个月；过敏体质，或伴有药物过敏史；血常规、心电图及肝肾功能异常；伴有精神性疾病等。

1.3治疗方法

1.3.1 对照组 给予伽玛刀进行放射治疗，头部用热成型膜行体位固定，MRI定位，并行增强薄层扫描(螺旋CT机)。经网络系统将所获的图像输送至计划系统。于CT定位图像上，对视交叉、视神经及脑干等正常组织进行勾画，以颅内转移灶为肿瘤靶区，计划靶区则为肿瘤靶区外放3 mm。40%～50%等剂量覆盖肿瘤周边，处方剂量为3.5～4.0 Gy/次，5次/周，总剂量为40～48 Gy。

1.3.2 联合组 在对照组治疗基础上应用替莫唑胺进行联合治疗，第1～5天口服替莫唑胺，75 mg·m-2·d-1，每日2次，放疗结束后继续给予替莫唑胺进行辅助治疗，75 mg·m-2·d-1，每日2次，以4周为1个疗程，治疗至少3个疗程。

1.4近远期疗效及安全性评价

1.4.1 近期疗效判定 根据世界卫生组织制定的RECIST 1.1版标准[5]，将患者的近期疗效分为：(1)完全缓解：未见肿瘤病灶，且维持4周或以上；(2)部分缓解：可测量目标病灶的直径总和减小至少30%，且维持4周或以上；(3)疾病稳定：可测量目标病灶的直径总和有所减小，但未达到部分缓解的标准，且未增大到疾病进展的标准；(4)疾病进展：可测量目标病灶的直径总和增大至少20%，或出现新发病灶。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/例数×100%。

1.4.2 远期疗效判定 记录2组患者中位总生存期的情况。其中,总生存期定义为患者自诊断脑转移瘤的时间开始至末次随访或死亡的时间。

1.4.3 安全性评价 记录患者治疗期间不良反应的发生情况，包括恶心呕吐、头痛、血小板减少、白细胞减少和急性脑损伤等。

2 结果

2.12组患者近期疗效的比较2组患者均于治疗后3个月行CT和MRI复查以评估近期疗效，其中联合组治疗总有效率为88.33%，较对照组的58.33%显著升高(P<0.01),见表2。

表2 2组患者近期疗效的比较 (n=60，n/%)

2.22组患者远期疗效的比较随访2年，2组患者均获随访，联合组平均随访时间为(18.07±3.14)个月，对照组为(17.79±2.65)个月，2组平均随访时间差异无统计学意义(t=0.54，P=0.59)。联合组总生存率为63.33%，较对照组的38.33%明显升高(Log-rank=5.18，P<0.05)，且平均生存时间为(17.97±3.34)个月，较对照组的(12.53±2.15)个月明显延长(t=7.25，P<0.01),见图1。

2.32组患者不良反应发生情况的比较2组恶心、呕吐、头痛、血小板减少、白细胞减少、急性脑损伤不良反应发生率差异无统计学意义(P均>0.05),见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况的比较 (n=60，n/%)

3 讨论

脑转移瘤是一种常见的转移瘤。肿瘤一旦发生脑转移则意味着患者病情已进入晚期，此类患者总体疗效较差，是引起肿瘤治疗失败的主要原因。脑转移瘤的原发肿瘤较多，既包括良性肿瘤，亦包括恶性肿瘤，如消化道肿瘤、乳腺癌及肺癌等[6-7]。Neal等[8]报道，近25%的肿瘤患者死亡原因与脑转移瘤密切相关。张旭东等[9]研究指出，单用伽玛刀进行放射治疗虽具有一定的局部控制率，但难以有效改善患者的长期生存状况，使得患者预后较差，所以联合多种治疗方法以改善患者预后效果显得尤为重要。对胸部、头颈部肿瘤患者行同步放化疗是近年来一种新型治疗方法，且已有诸多研究表明同步放化疗在提高临床疗效方面明显优于单一放疗[10-11]。

由于存在血脑屏障，使得脑转移瘤化疗药物敏感性下降。作为一种新型的抗肿瘤药物，替莫唑胺为口服第二代烷化剂之一，是一种脂溶性小分子烷化剂，其具有较高的针对性及特异性。替莫唑胺在目前主要应用于临床治疗间变星形细胞瘤和恶性脑胶质瘤患者，可通过血脑屏障，其脑脊液药物浓度较高，具有改善脑转移瘤患者预后状况的显著效果[12]。采取口服给药的方式，可促使替莫唑胺直达中枢系统，进而提高血药浓度。该药物的作用机制在于：替莫唑胺可通过甲基化作用，阻滞肿瘤细胞DNA复制，可进一步阻滞肿瘤细胞增殖及侵袭。既往研究报道[13]，在放疗的同时，联合应用替莫唑胺对脑转移瘤患者的治疗具有协同、增效的作用，可有效改善患者的预后状况，且患者具有良好的耐受性，联合治疗的有效性和安全性较高，替莫唑胺并不会引起较多毒性反应，可有效改善患者临床症状，具有增强患者耐受性的作用。分析其原因，可能因同步放化疗一方面可充分发挥替莫唑胺的放疗增敏性作用，另一方面可充分发挥放疗本身对细胞的杀伤作用及替莫唑胺代谢药物的细胞毒性作用[14]，因此联合放化疗可有效增加脑转移瘤患者的局部控制率。

本研究发现，联合组治疗总有效率为89.29%，较对照组的60.71%显著升高，与朱礼[15]研究报道相符。此外，本研究经随访2年结果发现，联合组总生存率(64.29%)较对照组(39.29%)明显升高，生存时间[(17.97 ± 3.34)个月]较对照组[(12.53 ± 2.15)个月]明显延长。本研究结果还显示，2组不良反应发生率，均无明显差异。结果表明，伽玛刀联合替莫唑胺在有效改善脑转移瘤患者的近远期疗效的同时，亦不会增加不良反应的发生，患者耐受性较好，提示联合放化疗具有良好的安全性和临床应用价值。

综上所述，伽玛刀联合替莫唑胺可有效改善脑转移瘤患者的近远期疗效，亦不会增加不良反应的发生，因此具有良好的安全性，且可有效延长患者的生存时间，提高患者的生存质量，可作为一种有效且安全的治疗方案，患者具有良好的耐受性。由于本研究样本量较小，患者之间的个体差异较大，对研究结果可能会造成偏倚，故今后仍需增加病例数和延长随访时间，以进行进一步研究。