贝前列素钠治疗慢性心力衰竭合并肺动脉高压的疗效及安全性

应少香，黄大岗，罗传毅，喻莲，钟惠

慢性心力衰竭(CHF)是由不同基础性心脏疾患引起的心肌损伤性疾病，患者存在明显心肌结构、功能改变，最终导致心室泵血或者充盈能力下降[1-2]。随CHF病情加重、机体出现明显体液潴留，右心室后负荷、左心室前负荷均增加，并继发肺动脉高压(PH)[3-4]。合并存在PH的CHF患者病情较单纯CHF患者严重、治疗难度亦较大，所选治疗方案的恰当高效与否对患者最终结局具有直接影响。吸氧、利尿、强心、扩血管均是临床CHF治疗的常规手段，可一定程度缓解患者病情、但整体疗效存在局限性。贝前列素钠是具有抗血小板、扩血管作用的药物，已经在糖尿病肾病[5]、血栓闭塞性脉管炎[6]等微循环障碍性病变的治疗中获得成功应用，鉴于血管收缩在CHF、HP中扮演的重要角色，较多学者认为贝前列素钠可成为此类疾病的重要辅助治疗并最终可优化病情，但目前相关研究涉及并不深入。现从心功能、肺动脉压力、心室重构等方面观察贝前列素钠的治疗CHF合并HP患者的价值，为后续临床实践提供新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年5月—2018年1月四川省宜宾市第二人民医院心血管一科治疗CHF合并HP患者90例，分为传统治疗的对照组48例、接受贝前列素钠联合传统治疗的研究组42例。对照组：男27例，女21例，年龄55～76(67.38±12.18)岁；CHF病程3～15(9.68±2.07)年；NYHA分级：Ⅰ级10例，Ⅱ级19例，Ⅲ级15例，Ⅳ级4例。研究组： 男24例，女18例，年龄53～77(67.62±13.47)岁，CHF病程3～16(9.74±2.18)年；NYHA分级：Ⅰ级7例，Ⅱ级17例，Ⅲ级14例，Ⅳ级4例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者或家属签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)诊断标准：符合《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[7]、《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》[8]中对于CHF、PH的定义。(2)入组标准：①年龄≤80周岁；②预计生存时间≥3个月；③认知功能正常、可配合治疗及检查。(3)排除标准：①既往急性心肌梗死病史；②合并基础性肺炎、肺功能不全、肺癌等肺部疾患；③既往有贝前列素钠治疗史；④既往有心脏和/或肺部手术史。(4)病例脱落标准：①治疗过程中突发其他急诊并影响整体躯体功能；②治疗过程中出现贝前列素钠等药物严重不良反应并导致治疗被动中断；③未经主管医师允许主动中断治疗或拒绝相关检查，导致临床数据获取困难及不完整。

1.3 治疗方案 对照组患者接受传统治疗，包括吸氧、利尿、强心、扩血管等。研究组患者在对照组治疗基础上加入贝前列素钠(北京泰德制药股份有限公司生产)40 μg/次口服， 3次/d。2组均持续治疗12周后评估疗效。

1.4 检测指标与方法 (1)心功能：治疗前后均采用德国西门子S2000超声诊断仪检查，包括左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVSD)、左室后壁厚度(LVPWD)，计算左室心肌质量(LVM)。(2)肺动脉收缩压(SPAP)：采用右心漂浮导管检查。(3)肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)指标：采集2组患者肘静脉血并分离血清，采用放射免疫法测定肾素(REN)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)含量。(4)药物不良反应：头晕头痛、心慌、肝功能损伤、出血性事件。

2 结 果

2.1 心功能指标比较 治疗前，2组LVEF、SV、LVESD、LVEDD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者LVEF、SV水平高于治疗前，LVESD、LVEDD水平低于治疗前，且研究组变化幅度优于对照组(P<0.01)，见表1。

2.2 SPAP比较 治疗前，对照组及研究组患者的SPAP水平分别为(45.83±6.91)mmHg、(46.17±6.57)mmHg(t/P=0.238/0.406)；治疗后，对照组及研究组患者的SPAP水平分别为(37.29±5.47)mmHg、(30.88±4.95)mmHg,与治疗前比较2组均降低，且研究组较对照组更低，差异均有统计学意义(t/P对照组=6.714/0.000、t/P观察组=12.046/0.000、t/P组间=5.796/0.000)。

2.3 心室重构指标比较 治疗前，2组IVSD、LVP WD、LVM水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组均降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.4 RAAS指标比较 治疗前，2组血清REN、AngⅡ、ALD含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者血清REN、AngⅡ、ALD含量低于治疗前，且研究组患者上述指标含量优于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 2组治疗前后超声心功能指标水平比较

表2 2组治疗前后超声心室重构参数水平的比较

表3 2组治疗前后血清RAAS指标含量的比较

2.5 药物不良反应 治疗期间，对照组无明显不良反应发生。研究组发生不良反应3例(7.14%)，其中头晕头痛2例、心慌1例，未经特殊干预后自然好转；无肝功能损伤、出血性事件发生。2组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2/P=3.547/0.060)。

3 讨 论

CHF作为各种器质性心脏病发展的共同终末阶段，继发高血压是左室收缩力进一步衰竭的重要标志。CHF初期由于左室泵血能力下降导致其充盈压增加，导致肺静脉压力被动上升并形成被动性肺动脉高压，其后肺动脉结构、功能逐步发生改变并引起肺动脉主动性收缩、产生混合性肺动脉高压[9-10]。CHF合并HP缺乏特异性药物，吸氧、强心利尿、扩血管等常规治疗手段可一定程度上减轻心脏负荷并降低肺动脉压力，但较多研究指出上述治疗在改善患者远期预后方面并无明显作用[11-13]。贝前列素钠是通过前列环素受体激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高并抑制钙离子内流的药物，可实现抗血小板及扩张血管等作用[14-15]。目前较多学者推荐将其用于CHF合并HP患者的治疗。

CHF患者存在心脏泵血功能下降，超声心动图是反映其心功能的最常用手段，主要表现为泵血指标LVEF、SV水平降低以及左心充盈指标LVESD、LVEDD水平上升，其出现由收缩期左室血液泵出减少以及心室淤血、舒张期心室血容量进一步增加所致[16-17]。2组患者治疗后LVEF、SV水平均呈上升趋势，而LVESD、LVEDD水平呈下降趋势，且研究组患者上述指标变化更为显著，说明贝前列素钠辅助治疗可有效改善患者的心功能。对CHF合并HP患者，SPAP水平也是反映病情严重程度的最主要指标。2组患者经治疗后SPAP水平均下降，而研究组SPAP水平下降更显著，再次证实贝前列素钠在优化CHF合并HP患者病情方面的优越性。贝前列素钠的可能作用机制为：与血管平滑肌中的前列环素受体结合并诱导血管扩张、直接降低肺动脉压力，并降低心脏前负荷、间接降低心脏泵血阻力并增加前向血流[18]。

CHF合并HP患者随病情进展心肌细胞可发生一系列适应性改变，包括单位面积心肌细胞数目减少、心肌细胞质量增加等，多重因素叠加导致心室重构发生，直接加速患者病情恶化[19-20]。超声心室重构参数可客观反映CHF合并HP患者的心室重构程度，具体表现为IVSD、LVPWD、LVM水平上升，期间机体RAAS功能也发生显著改变[21]。CHF患者心肌损伤发生后循环中的RAAS被激活，REN、AngⅡ、ALD等RAAS指标活性增加、含量上升，可进一步上调心脑钠肽及Ⅲ型前胶原氨基端肽水平、促进心肌肥大并参与心室重构[22]。2组患者治疗后超声指标IVSD、LVPWD、LVM水平及血清REN、AngⅡ、ALD含量均较治疗前下降，其中研究组患者治疗后上述指标水平下降更为显著，说明贝前列素钠辅助治疗有助于抑制CHF合并HP患者的心室重构过程，这也是该药物减轻患者病情的重要机制之一。

由于贝前列素钠具有扩血管作用，可能导致患者出现血管急性扩张后的心脑血管不适，包括头晕头痛、心慌；其抗血小板作用可能导致脑出血、消化道出血等一系列出血性事件发生，但一般在超剂量使用时才会发生。本研究组患者仅有极少部分出现头晕头痛、心慌，且自行好转，未出现肝功能损伤、出血性事件等严重并发症，说明贝前列素钠具有良好的用药安全性。

综上所述，CHF合并HP患者在常规治疗基础上加入贝前列素钠进行联合治疗，可有效改善患者的心功能并降低肺动脉压水平、抑制心室重构进程，且具有良好的治疗安全性，是一种高效安全的治疗药物、值得临床推广应用。

利益冲突：无

作者贡献声明

应少香：研究构思、选择实验、实验设计、数据获取、文章撰写；黄大岗、罗传毅:实验实施的指导及文章修改;喻莲、钟惠:资料搜集整理、统计分析