血液灌流对氧化乐果中毒患者血液ChE活性影响及毒物清除作用评价

付晶，施阳，王一凡，许海东，代正

(四川省人民医院，1.急诊内科；2.急诊监护室，四川 成都 610000)

氧化乐果又名氧乐果，化学名O,O-二甲基-S-[2-(甲胺基)-2-氧代乙基]硫代磷酸酯，对害虫、螨类等具有很强的触杀作用，广泛应用于农业生产。我国是农业大国，氧化乐果所致的急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP)十分常见[1]。最新《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识》(2016年)[2]明确指出：我国有机磷农药谱使用广泛，包括氧化乐果、敌敌畏、甲胺磷、1 605等数十种，且作为世界范围内AOPP高发国家，占临床中毒病例的20%～50%，病死率可达3%～40%。已有临床经验表明，氧化乐果等有机磷农药中毒患者具有发病急、病情进展快等特点，且治疗过程中易出现反跳，部分病情严重者易出现多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，治疗较为困难，病死率高[3-4]。血液灌流(hemoperfusion，HP)是指血液借助体外循环通过具有广谱解毒效应或固定特异性配体的吸附剂装置，清除血液中的内源性或外源性致病物质达到血液净化的目的[5]，目前主要用于终末期肾病、抢救药物过量和毒物中毒等治疗，但国内外对HP治疗AOPP尚存在一定争议。为寻找优化临床治疗的途径和改善患者预后，本研究对70例氧化乐果中毒患者设置随机分组对照实验，旨在探讨HP治疗对血液胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)活性影响及评价毒物清除作用，报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集四川省人民医院2016年1月至2017年12月急诊科收治的70例氧化乐果中毒患者，随机数表将其分为HP组和非HP组，每组各35例。其中HP组中，男性16例，女性19例；年龄22～64岁，平均(46.3±10.2)岁；服毒至入院急救间隔时间30 min～3.5 h，平均(2.1±0.7)h。观察组中，男性14例，女性21例；年龄25～61岁，平均(46.1±9.6)岁；服毒后至入院间隔时间20 min～3 h，平均(2.0±0.9)h。本研究经院伦理委员会批准，两组氧化乐果中毒患者在性别、年龄、服毒至入院时间方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：(1)入院后由本院资深急诊医师，结合临床症状体征、有机磷农药接触情况、实验室检查等结果，严格按照中国医师协会急诊医师分会制定的《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识》(2016年)标准和第3版《急诊内科学》[6]标准确诊；(2)均为口服中毒；(3)患者或家属签署研究知情同意书。排除其他原因如中枢性呼吸衰竭或气道因素所致周围性呼吸衰竭。

1.2 方法

1.2.1 非HP组 患者入院后均及时给予反复洗胃、利尿、导泻、吸氧、补液、补充维生素、纠正水电解质紊乱和酸碱失衡等常规处理，胃管插管困难者行胃造瘘置管洗胃，出现呼吸衰竭患者及时给予气管插管、气管切开和辅助通气等措施。应用足量ChE复能剂和快速阿托品化，根据患者情况酌情调整阿托品剂量，阿托品微量泵维持。治疗期间密切监测生命体征、中毒症状情况，积极做好脑水肿、肺水肿等对症处理。

1.2.2 HP组 上述常规处理基础上，入院2～3 h内给予HP治疗，右侧股静脉或锁骨下单针双腔管穿刺建立血管通路，HP仪器采用瑞典Gambro公司生产150C碳肾，低分子肝素做抗凝剂，血流速度150～200 mL/min。每次HP时间100～120 min，且每次灌流后及时补充200 mL新鲜血。若患者出现ChE波动下降或持续低水平等症状体征时再次行HP治疗，HP间隔时间酌情选择12～24 h。

1.3 观察指标

(1)观察两组昏迷时间、阿托品用量、住院时间情况；(2)分别于治疗前、治疗1 d、治疗3 d时检测血液ChE活性变化，检测仪器为美国BeckmanDXC全自动生化分析仪，严格按说明书操作。血液ChE活性正常参考范围：5 000～10 000 U/L；(3)于治疗前后检测血液氧化乐果浓度，以评估血液毒物清除效果。检测仪器选用美国惠普公司HP-5890气相色谱仪，取抗凝血3 mL低温保存，采用气相色谱仪法检测；(4)统计两组患者治疗期间出现反跳、中间综合征(intermediate syndrome，IMS)及治疗后存活率等预后转归情况。反跳判定标准：症状消失或恢复过程中，突然出现再次中毒的临床指征。IMS诊断标准：出现以肌无力为主要表现的综合征，发病时间位于急性胆碱能危象消失之后和迟发周围神经病之前。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者昏迷时间、阿托品用量与住院时间比较

HP组昏迷时间、阿托品用量及住院时间分别较非HP组低，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者昏迷时间、阿托品用量与住院时间比较±s)

*P<0.05，与非HP组比较。

2.2 两组患者血清ChE活性检测比较

两组患者治疗前血清ChE活性，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1 d、3 d时均有明显升高(P<0.05)；HP组治疗1 d、3 d时血清ChE活性均较非HP高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者血液毒物浓度检测比较

两组患者治疗前血液氧化乐果浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3 d后均有显著下降(P<0.05)；HP组治疗3 d时血液毒物浓度下降较非HP更为显著，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者血清ChE活性检测比较±s，U/L)

*P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与非HP组比较。

表3 两组患者血液氧化乐果浓度检测比较±s，mg/L)

*P<0.05，与同组治疗前比较；#P<0.05，与非HP组比较。

2.4 两组患者预后情况比较

HP组治疗后逐渐好转，临床症状体征消失，无死亡病例，非HP组有1例因病情严重，治疗2 d时出现MODS症状，治疗无效死亡，两组存活率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；HP组治疗过程中反跳发生率、IMS发生率均低于非HP组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗预后情况比较[n(%)]

*P<0.05，与非HP组比较。

3 讨论

临床中以氧化乐果中毒为代表的AOPP并不少见，目前对于此类患者的治疗策略，已形成了以复能剂和适量阿托品为主的急救方案，对轻中度中毒患者疗效满意，但对于部分急性重度中毒患者，仍存在一定的死亡风险[7]。近些年来血液净化技术迅速发展，HP治疗AOPP的应用价值逐渐凸显，体现出仪器设备及操作简单、费用经济、见效快等优点[8]。但目前医学上对HP用于AOPP治疗仍存在一定争议[9]，比如有观点认为轻中度AOPP患者接受常规经典治疗能取得满意疗效，而对于急性重度AOPP患者采用HP治疗，其疗效尤其是存活率并非绝对具有显著优势，因此建议临床慎用。还有观点认为对于入院时中毒症状并不严重的患者并不必要行HP治疗，仅当出现昏迷加重或估计毒物达到致死剂量时应接受HP治疗。但大多数观点认为AOPP患者中毒后大多立即被送至入院，中毒程度可能短时间并不严重，而入院后经过一段时间会逐渐加重中毒症状，并继发相关危险并发症如MODS、IMS等，提示以入院时的中毒程度作为是否接受HP治疗的标准显得并不合理。因此有观点主张，AOPP患者入院后均应接受HP治疗，促进病情转归和改善预后[10]。

本研究结合实际情况，选取近两年收治较多的氧化乐果中毒患者70例对照研究，取得积极成果。本研究显示和非HP组比较，HP组昏迷时间、阿托品用量、住院时间均明显缩短，和文献报道[11]结论一致。临床救治中发现HP治疗前维持阿托品化往往需要大剂量，而HP后给药剂量明显减少，微量泵给药能较好维持阿托品化。氧化乐果口服后进入体内与ChE结合，可引起磷脂酰化胆碱酶的水解乙酰胆碱能力丧失，最终导致ChE表达降低，因此临床救治中常将ChE表达常作为病情的重要监测指标[12]。HP组治疗1 d、3 d的血清ChE活性升高更为显著，治疗3 d时血液氧化乐果浓度检测也显著较低，和研究结论相吻合，提示HP对恢复血清ChE活性和清除血液毒物效果显著。研究HP所用的灌流器为活性炭，表面积1 000 m2/g，远高于传统吸附材料吸附树脂的500 m2/g，对不同大小分子毒物均具有较好的吸附能力。而且HP不仅能清除游离毒物，还能清除和蛋白质结合的毒物，对脂溶性和水溶性的毒物均具有较强的清除效果[13]。但需要强调的是，HP治疗仅仅只是针对毒物清除，对恢复血清ChE活性并不产生直接作用，但HP能清除血液中过多的有机磷，有助于减轻毒物对酶的抑制，进而促进血清ChE活性的好转[14]。研究显示两组患者存活率无显著差异，但HP组反跳、IMS发生率均低于非HP组，说明HP治疗对促进AOPP患者稳定康复、降低危险并发症效果显著。原因是经典抢救方案虽然早期能有效缓解乙酰胆碱堆积所致的中毒症状体征，但本身并不能清除体内毒物和有效恢复血清ChE，随服毒时间推移，脂肪等组织中毒物含量转移至血液，导致再次出现中毒症状。此外大剂量使用阿托品，可能会抑制乙酰胆碱的反馈调节机制，加重中毒症状和反跳、IMS发生的风险[15]。

综上所述，常规经典抢救方案治疗氧化乐果中毒存在些许不足，入院后及时给予HP治疗有助于恢复血清ChE活性和清除血液毒物，对促进病情转归、改善预后等应用价值显效。