误诊为转移癌的红色毛癣菌肉芽肿1例

吴琼 钱骋风 高志琴 鞠强 杨连娟 蔡晴

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院皮肤科，上海 200127；2.上海市皮肤病医院真菌病科，上海 200050)

红色毛癣菌 (Trichophytonrubrum)是皮肤浅部真菌感染的主要致病真菌，也可以引起皮肤及皮下组织感染，临床上并不多见。真菌性肉芽肿临床表现多样，需要结合真菌学检查、病理学检查明确诊治，临床中偶尔也有误诊误治的情况。现报道1例初诊时误诊为皮肤转移癌的红色毛癣菌感染引起的Majocchi肉芽肿。

1 临床资料

患者女性，65岁，因“右前臂红斑、丘疹、结节3个月余”就诊，患者自诉游泳后起疹，皮疹逐渐增多，略有痒感，无其余系统症状。否认起疹前服药史，否认局部外伤史。患者于2000年行“乳腺癌切除术”，2005年行“子宫息肉摘除术”。2014年发现“肺结核”，已规范抗痨治疗后痊愈。否认其他系统性疾病。临床初诊：皮肤转移癌不除外。

体格检查：一般情况可，浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹未见明显异常。患者初诊时右前臂伸侧多发红斑、丘疹及小结节，部分丘疹结节融合呈环状斑块，皮疹表面光滑 (见图1a)。复诊时皮疹表面出现少许鳞屑，并见个别新发丘疹 (见图1b)；双足多个趾甲变色粗糙，甲板前端增厚，足底轻度脱屑 (见图1c～d)。

患者初诊时取一小结节行组织病理检查，显微镜下示角化过度伴角化不全，表皮不规则增生，真皮浅层见大量淡染组织细胞团块呈肉芽肿改变，包绕毛囊漏斗部并向下方浸润，伴随少量淋巴细胞、中性粒细胞及个别浆细胞、嗜酸性粒细胞。高倍镜下肉芽肿内可见孢子及菌丝样结构 (见图2a～b)。PAS染色见真皮内红染的孢子及菌丝 (见图2c)。

真菌学检查：右手臂皮损真菌镜检阴性，病甲甲屑真菌镜检阴性，足底皮屑真菌镜检阳性。取右手臂皮损活检组织、甲屑、足底皮屑行真菌培养，接种于含沙氏培养基 (SDA)的试管，26℃培养14 d，右手臂组织及甲屑、足底皮屑的试管均观察到培养基上生长出表面白色的绒毛状菌落，背面呈棕红色。将菌株分离接种于马铃薯葡萄糖琼脂 (PDA)培养板，26℃培养14 d，见表面同心圆样白色、棕红色毛样菌落，挑取部分菌落显微镜下见梨形小分生孢子，沿菌丝侧生排列 (见图3a～c)。

分子生物学鉴定：菌株纯化后，提取培养菌落的DNA，以真菌通用引物ITS1 (5’-TCCGTAGGTGAACCTGCGG-3’)和ITS4 (5’-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3’)扩增后进行PCR产物测序，以上均由生工生物工程 (上海)股份有限公司完成。测序结果在Genebank数据库中通过BLAST进行同源性比对，与基因库红色毛癣菌同源性为100%。结合培养鉴定结果最终鉴定为红色毛癣菌。

体外药敏试验：采用CLSI的M38-A2方案，伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑、伏立康唑的MIC (minimal inhibitory concentration)分别为0.06 μg/mL，0.03 μg/mL，1.00 μg/mL，0.03 μg/mL。

诊断：Majocchi肉芽肿 (红色毛癣菌肉芽肿)，甲真菌病，足癣。

治疗：确诊后予伊曲康唑0.2 g，2次/d，口服5周，因急性阑尾炎手术自行停药1周，经前期治疗皮疹明显好转，后改为0.2 g，1次/d，口服3周，大部分皮疹变平，仅余1处丘疹，再因治疗急性上呼吸道感染自行停药1周，后继续0.2 g，1次/d口服4周后停药。目前手臂皮损已完全变平消退，留有色素沉着及活检疤痕 (见图4)，真菌学检查阴性，现随访半年未再复发。

图1a.右前臂伸侧多发红斑、丘疹及小结节，部分丘疹结节融合呈环状斑块，大部分皮疹表面光滑；b.患者复诊时查体见原有皮疹略有消退，表面出现少许鳞屑，并出现个别新发丘疹；c.个别足趾甲局部变色增厚，表面粗糙；d.足底可见轻度脱屑图2a.组织病理示角化过度伴角化不全，表皮不规则增生，真皮浅层见大量淡染组织细胞团块呈肉芽肿改变，包绕毛囊漏斗部并向下方浸润 (HE×4)；b.高倍镜下见肉芽肿内淋巴细胞、中性粒细胞浸润，并可见孢子及菌丝样结构 (黄箭头所指，HE×40)；c.PAS染色见真皮内红染的孢子及菌丝 (黄箭头所指)图3a.右手臂皮损组织SDA培养基原始分离菌株 (左)，足底皮屑SDA培养基原始分离菌株 (右)，均显示表面白色、背面棕红色毛样菌落；b.PDA培养基的菌落形态，见表面同心圆样白色、棕红色毛样菌落；c.PDA培养基菌落显微镜下示梨形小分生孢子，沿菌丝侧生排列图4经治疗后原有皮损已完全变平消退，留有色素沉着

Fig.1a. Multiple erythema, papules and small nodules with smooth surface could be seen on the extensor aspect of the right forearm, and some papules merged into an annular plaque; b. The original lesions regressed to some degree, mild scale showed up on the surface and several new lesions emerged; c. Local color changing, thickening and rough surface could be seen in some toenails; d. Mild scaling could be seen on the plantaFig.2a. Histopathology: hyperkeratosis with parakeratosis, irregular hyperplasia of epidermis and granuloma consisted of pale histiocytes in the superficial dermis involving the hair follicle (HE×4); b. Lymphocytes and neutrophils within the granuloma. The yellow arrows showed spores and hyphae-like structures (HE×40); c. PAS stain showed red-stained spores and hyphae (pointed by yellow arrows)Fig.3a. Microculture of lesion on the right forearm (left) and scale on the planta (right) on SDA medium both showed fluffy colony with white color on the surface and brownish-red on the reverse side; b. Culture on PDA medium showed concentric white and brownish-red fluffy colony; c. Microscopic view of colony cultured on SDA medium showed pear-shaped microconidium laterally arranging along the filamentFig.4The primary lesions were regressed and flattened after therapy and pigmentation could be seen

2 讨 论

Majocchi肉芽肿属于深在型皮肤癣菌感染，于1883年由Domenico Majocchi教授首先发现。可分为毛囊周围炎型及皮下结节型，前者见于免疫功能正常者，多继发于外伤 (如刮腿毛、胡须)，表现为红斑、斑块，围毛囊性丘疹或小的结节、脓疱、结痂；后者见于免疫受损者，表现为坚实或波动的皮下结节或脓肿[1-2]，也曾有疣状结节的表现[3]。本例患者目前免疫功能基本正常，其既往虽有乳腺癌及肺结核病史，但规范治疗后多年未再复发；皮疹主要表现为丘疹及小结节，未见大的皮下结节及脓肿；小结节组织病理示肉芽肿病变浅表，切片病变上部可见毛囊漏斗部结构，故符合毛囊周围炎型。因患者有多年甲癣及足癣病史，且培养鉴定显示病原菌相同，故自身接种致病可能性大。

深在型皮肤癣菌感染的皮肤癣菌已报道的有病原菌有多种，其中以红色毛癣菌最常见。红色毛癣菌是亲人性皮肤癣菌，感染主要表现为体股癣、手足癣以及甲真菌病损害。免疫功能低下时可出现皮肤深部感染[4]。但即使是在严重免疫抑制状态的患者中侵袭性生长，红色毛癣菌也不会通过血液或淋巴播散[1,5]。

引起Majocchi肉芽肿的原因至今未明。Majocchi肉芽肿患者出现皮肤深部感染前大部分有浅表皮肤感染史。有学者认为引起肉芽肿感染的红色毛癣菌与引起浅层皮肤感染的菌株在细胞外蛋白水解酶及生长速度上有所不同。也有学者认为系统及局部因素均可影响机体对皮肤癣菌的抵抗能力[6]。毛囊的损害在致病因素中也起着重要作用，因毛囊的损害不仅使皮肤癣菌得以进入真皮，且提供了皮肤癣菌生存所必需的角蛋白，使其能够适应真皮内的环境而存活。此外，红色毛癣菌的耐热变异株能够在37℃存活，具有较强的致病性，可导致深部感染[7]。

本例临床初诊时由于查体不全面而未发现患者足部及趾甲异常，并因患者否认外伤史、皮疹多发、双手指甲正常而未考虑到深部感染的可能，结合患者乳腺癌病史，医生首诊考虑到转移癌可能，但行组织病理检查后发现组织内存在孢子及菌丝，从而修正诊断为感染性肉芽肿，复诊时经全面查体尚发现原有真菌感染病灶，推测该病例自体接种感染的可能性较大。最后通过组织真菌培养及分子鉴定结果进一步明确了致病菌，抗真菌治疗也得到了满意的效果。

该病治疗一般口服伊曲康唑或特比萘芬，伊曲康唑因具有亲附属器特性故更合适，但在患者同时应用免疫抑制剂治疗时，由于相互作用风险较小，特比萘芬优于伊曲康唑[8]。伏立康唑在上述两药抵抗时可作为替代治疗选择[5,9]。治疗应持续至少4～8周，所有皮损清除后才可终止治疗。如致病菌为烟曲霉，可使用静脉两性霉素B治疗。在使用免疫抑制剂人群，发生Majocchi肉芽肿往提示药物过量，应检测血清药物浓度，并应适当延长抗感染疗程[1]。对于孤立局限皮损且不适合药物治疗者，可考虑局部切除。