单纯单次血浆置换疗法治疗17例中毒性表皮坏死松解症临床观察

韩锋 张静静 侯彦丽 王晓鹏 安金刚 王小闯 李满祥 王岗

710004西安交通大学第二附属医院重症医学科（韩锋、侯彦丽、王小闯），急诊科（张静静、王岗），皮肤科（王晓鹏、安金刚）；西安交通大学第一附属医院呼吸与危重症医学科（李满祥）

中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种罕见的重症药疹，表现为严重的全身皮肤弥漫性水疱、表皮剥脱及黏膜糜烂出血等，具有较高的死亡率。迄今，该病无统一而明确的治疗方案。长期以来，糖皮质激素（简称激素）、人免疫球蛋白（静脉用人丙种球蛋白）等作为TEN的一线治疗方案，但临床疗效欠佳。多项研究显示，在激素及人免疫球蛋白方案的基础上联合血浆置换治疗TEN效果显著［1-3］，但单纯应用血浆置换治疗TEN的临床研究却鲜见报道。我们采用单纯单次血浆置换（pure one-time plasmapheresis/exchange therapy，POPE）疗法作为一线方案治疗17例TEN患者，观察临床疗效。

一、对象

回顾性分析2010年9月至2017年12月西安交通大学第二附属医院收治的47例TEN患者，根据以下标准筛选患者。纳入标准：符合TEN诊断标准［4］；住院期间仅采用60 ml/kg血浆置换治疗1次。排除标准：入院前或转入重症医学科（ICU）前应用激素、人免疫球蛋白、细胞毒药物或其他任何免疫调节类生物制剂治疗。

二、方法

1.血浆置换：患者在门诊确诊TEN后，立即收住或转至ICU住院治疗。入院12～24 h内用Prisma Flex血液净化机（瑞士Gambro公司）予以POPE治疗。血浆置换量为60 ml/kg，速度为1 000 ml/1 h，血流速为150 ml/1 h。血浆置换前5 min给予患者低分子肝素钙50 IU/kg静脉推注全身抗凝，随后予低分子肝素钙5 IU·kg-1·h-1持续静脉泵注维持抗凝效果。置换开始时先应用乳酸林格氏液20 ml/kg替代血浆以节约血浆量并增加疗效。血浆置换进行至一半时及完成后分别为患者缓慢静脉推注葡萄糖酸钙（20 mg/kg）以预防低钙血症。

2.其他治疗：0.1%乳酸依沙吖啶多层纱布冷湿敷皮损，妥布霉素滴眼液滴眼，红霉素眼膏涂抹口唇；口腔疼痛不能进食时使用鼻饲喂养；有全身感染证据时系统应用抗菌素治疗等。

3.评价指标：每例患者入院后根据年龄、是否合并恶性肿瘤、心率、表皮剥脱或受累面积、血清尿素氮、碳酸氢根及血糖水平等危险因素进行SCORTEN评分［5-6］，用患者SCORTEN评分值的总和除以患者总人数得到的SCORTEN平均分预测总体患者死亡率，0～1分预示死亡率为3.2%，2分为12.1%，3分为35.3%，4分为58.3%，≥5分为90%，将预测死亡率与住院期间实际死亡率比较。参照文献［4，7-8］，并结合我们的临床观察，采用STENS评分（Severity of TEN Score）量化每例患者皮损严重程度并进行动态评估，见表1。以STENS评分为纵坐标，以时间为横坐标，绘制曲线。观察并记录患者过敏、感染及其他任何不良事件。

根据转入及转出ICU时STENS评分的变化程度计算疗效指数，疗效指数（%）=（治疗前STENS评分-治疗后STENS评分）/治疗前STENS评分×100%。疗效指数90%～100%为痊愈，60%～89%为显效，30%～59%为好转，0～29%为无效。

表1 中毒性表皮坏死松解症患者皮损程度评分表

4.统计学方法：采用EpiData3.1进行数据收集，通过SPSS 23.0软件进行统计分析，用GraphPad Prism 5软件进行折线图绘制。计量资料采用±s表示。采用重复测量资料的方差分析进行多次评分之间的差异分析。

三、结果

共纳入患者17例，年龄（36.1±25.4）岁，男9例，女8例。

1.死亡率：17例患者入ICU时SCORTEN评分为2.1±1.24，预测死亡率为12.1%，死亡1例，实际死亡率为5.88%。

2.有效率：患者入ICU时STENS评分为29.9±6.6，出院时为3.5±1.8。住院第4、7、10、20天STENS评分逐渐降低，分别为22.5±6.4、12.1±6.4、6.5±7.3、1.3±2.4，重复测量资料的方差分析显示，各次STENS评分之间差异有统计学意义（F=18.569，P＜ 0.05），见图1。17例患者中，临床治愈15例，有效1例，死亡1例。

3.住院日：患者住院（12.1±5.7）d，其中ICU救治时间为（6.4± 1.8）d。

4.安全性评价：17例患者中，2例发生血浆过敏，表现为全身轻度红斑及瘙痒，经及时静脉推注地塞米松2～5 mg后症状均迅速消失，并顺利完成预期剂量的血浆置换治疗。未观察到其他相关的显著不良反应。

四、讨论

TEN的治疗一般分为支持性治疗及针对性治疗两部分［9］。针对性治疗一般指应用激素及人免疫球蛋白等，但临床疗效欠佳，患者的疾病愈合速度较慢，死亡率较高［9-11］。环孢素及抗肿瘤坏死因子抗体等新方法也有报道，但临床效果尚未确定［12-13］。应用血浆置换治疗TEN已经有40多年历史，但仅被当做一种补救措施，用于对激素和/或人免疫球蛋白疗效不佳的患者，且具体治疗方案多借鉴自身免疫病，采用间断多次方案［2-3］。我们前期探索了POPE方案相对于激素和（或）人免疫球蛋白治疗TEN的优越性［14］。本研究中我们进一步扩大样本量回顾性研究POPE方案在TEN治疗中的有效性及安全性，得出较为肯定的结果。截至投稿时，在PubMed、中国知网及万方数据库中均未检索到类似报道。

图1 17例中毒性表皮坏死松解症患者单纯单次血浆置换治疗后STENS评分变化

本研究中1例81岁患者死亡，既往有陈旧性心肌梗死和慢性心力衰竭（NYHAⅢ级）及慢性肾功能不全。本次入院后经第1次POPE方案治疗后皮损明显好转，后因合并感染使用可能导致TEN的美洛西林钠舒巴坦钠，导致TEN临床表现再次恶化，最终因感染及心力衰竭而死亡。

前期研究中我们发现，POPE疗法与激素和/或人免疫球蛋白治疗相比疗效更为显著［13］，根据伦理原则，此次临床观察中我们没有设立激素和人免疫球蛋白治疗的对照组。又因为TEN总体上属于临床罕见皮肤重症疾病，限于时间和条件限制，本研究纳入的病例数仍然偏少。将来期待开展多中心、更大样本量的研究继续观察。

通过本研究我们得出以下体会。第一，TEN发病后越早用POPE方案治疗，越能尽早促进疾病恢复。典型病例为1例6岁患儿，第1次TEN痊愈后不慎再次静脉滴注致敏药物（美洛西林舒巴坦钠），1 h内迅速出现40℃高热及全身皮肤红斑，给予足量激素治疗并观察1 h高热无缓解且出现尼氏征阳性，立即予以紧急POPE方案治疗，治疗刚刚结束体温即恢复正常，次日皮疹完全消退并转出ICU，未出现显著表皮及黏膜坏死。第二，掌跖及其他部位张力性水疱，尽量不剪破或抽吸，应待其自行吸收，可起到保护创面避免感染及减轻疼痛的作用。第三，虽然患者发病后多有发热，但无需常规全身静脉性使用抗菌素；如果需要，务必注意避免使用可能导致TEN的抗菌素。第四，在患者口鼻糜烂严重疼痛时尽早开始鼻饲喂养，病情好转后及时转为经口进食。第五，需要注意眼睛、口腔及会阴局部护理，尤其是注意预防结膜溃疡及眼睑粘连。第六，患者皮损处常疼痛剧烈，有必要全身使用镇痛治疗，注意保持气道通畅，警惕呼吸抑制。

总之，POPE方案治疗TEN安全有效，将其作为一线治疗应尽早采用，可以显著改善TEN的预后并缩短疾病进程。