输尿管结石进展为尿脓毒血症预测模型的优化与可视化呈现

胡明 石明 徐勋 张湛英 关礼贤 冯权尧

南方医科大学附属南海医院泌尿外科（广东佛山528200）

之前的研究中我科初步建立输尿管结石进展为尿脓毒血症的预测模型，总结出性别、肾积液平均CT 值、尿WBC 计数、尿亚硝酸盐、尿细菌培养阳性及功能性孤立肾是输尿管结石进展为尿脓毒血症的6 个独立危险因素［1］。其中预测模型最大的缺陷在于尿液细菌培养因素，因其在临床工作中存在一定的滞后效应，且理论上与尿WBC 计数和尿亚硝酸盐理论上存在共线性及相互作用，不适合纳入预测模型。因此本研究对输尿管结石进展为尿脓毒血症的相关危险因素进行进一步筛选和优化，并利用列线图方法对新建立的预测模型进行可视化呈现。

1 资料与方法

1.1 研究对象 再次对2013年1月至2015年12月在我院收治的部分输尿管结石患者747 例的临床资料进行回顾性分析。选取输尿管结石进展为尿脓毒血症患者62 例纳入病例组，抽取同期住院的未进展为尿脓毒血症的输尿管结石患者685 例纳入对照组。

1.2 入院及排除选准

1.2.1 入选标准 （1）序贯（脓毒血症相关）器官衰竭评分系统（SOFA）评分快速增加，累计≥2 分；（2）B 超、静脉尿路造影（IVU）或非增强CT 扫描（NCCT）等影像学检查诊断为输尿管结石；（3）检查和治疗前征得患者同意并签署同意书；（4）回顾性研究通过我院伦理委员会审核通过。

1.2.2 排除标准 （1）实验室或影像学资料缺失；（2）妊娠患者；（3）输尿管结石未导致明显尿路梗阻，无肾积水者；（4）患者存在严重的肝肾疾病、心血管疾病、血液病或恶性肿瘤等；（5）免疫缺陷或HIV 阳性。

1.3 分组评估指标 考虑为回顾性研究，且后续将对预测模型进行自抽样检查，本研究平均自变量所需事件数（EPV）≥5。结合既往国外文献，剔除既往预测模型中影响早期诊断的相关危险因素尿液细菌培养，最后筛选出以下12 个因素：患者一般情况（年龄、性别、糖尿病、高血压、既往结石手术史），输尿管结石特征（结石最大纵径、结石最大横径、结石平均CT 值）、患肾特征（肾积液平均CT 值、功能性孤立肾）以及尿液检查（尿白细胞计数、尿亚硝酸盐）。

结石最大纵径和最大横径数据通过B 超和∕或KUB 和∕或NCCT 测定，结石平均CT 值和肾积液平均CT 值则由医院PACS 图像软件显示并检测得到，对于不规则形结石及积水取其中最大环形范围内HU 值作为平均CT 值。

1.4 统计学方法 统计学分析采用SPSS 20.0 软件和R 3.4.0 软件完成。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例数（百分比）表示。对纳入的危险因素分析采用单因素和多因素Logistic 回归分析。单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析，并根据最终变量的回归系数建立输尿管结石进展为尿脓毒血症的个体化列线图预测模型。预测模型的验证采用区分度和校准度两项指标。利用C-index 参数评价预测模型的区分度。通过拟合优度检验（Hosmer-Lemeshow goodness of fit test）进行判断预测模型的校准度，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料 病例组62 例患者年龄18～78 岁，平均（61.47±13.53）岁，男15 例，女47例，合并糖尿病11 例（17.7%），合并高血压24 例（38.7%），既往结石手术史25 例（40.3%），结石最大纵径为（11.09±5.73）mm，最大横径为（6.77 ±3.30）mm，结石平均CT 值为（595.84±327.58）Hu，肾积液平均CT 值为（8.48±6.36）Hu，尿常规白细胞阳性60 例，尿亚硝酸盐阳性19 例，功能性孤立肾14 例。

而对照组685 例患者年龄17～81 岁，平均（52.28±13.51）岁，男407 例，女278 例，合并糖尿病60 例（8.6%），合并高血压156 例（22.8%），既往结石手术史149 例（21.8%），结石最大纵径为（14.03±5.48）mm，最大横径为（8.21±3.47）mm，结石平均CT 值为（465.03±298.69）Hu，肾积液平均CT 值为（4.49±4.71）Hu，尿常规白细胞阳性303 例（44.2%），尿亚硝酸盐阳性27 例（3.9%），功能性孤立肾42 例（6.1%）。

2.2 单因素和多因素回归分析 单因素分析结果显示全部危险因素变量均有统计学意义，将单因素分析显示有统计学意义的危险因素变量进行非条件多因素Logistic 回归分析，结果显示，患者性别、肾积液平均CT 值、尿WBC 计数、尿亚硝酸盐及功能性孤立肾5 个因素是输尿管结石进展为尿脓毒血症的独立危险因素（表1）（P＜0.05）。以上5 个危险因素共线性诊断的方差膨胀因子（VIF）分别为1.049，1.012，1.027，1.203 和1.128，提示5 个危险因素不存在多重共线性。

2.3 列线图的绘制 基于Logistic 多因素回归分析结果，将5 个独立危险因素纳入预测模型，采用R 统计学软件建立并输出输尿管结石进展为尿脓毒血症的个体化列线图预测模型（图1），从而达到可视化呈现效果。列线图使用方法：根据列线图，可得到各项预测指标所对应的积分，各项积分的总和记为总分，总分所对应的预测风险值即为输尿管结石进展为尿脓毒血症的风险概率。

表1 输尿管结石进展为尿脓毒血症的单因素和多因素回归分析结果Tab.1 Results of Univariate and multivariate Logistic regression analysis for the risk of ureteral calculi developed into urosepsis

图1 输尿管结石进展为尿脓毒血症的个体化列线图预测模型Fig.1 Nomogram to predict the probability of urosepsis in the patient with ureteral calculi

2.4 预测模型的验证 利用C-index 参数评价预测模型的区分度，通过拟合优度检验（H-L）进行判断预测模型的校准度。通过编程和计算，此预测模型的初始C-index 为0.913，经过500 次的模型内部自抽样验证，C-index 校准为0.907，仅降低0.005，提示新的预测模型拥有很好的区分度。Hosmer and Lemeshow 检验提示χ2=7.887，P=0.343，提示新的预测模型拟合度可，具有良好的校准度。区分度和校准度验证显示预测模型的预测能力较强。

3 讨论

尿脓毒血症是由于尿路感染引起的脓毒血症，约占全部脓毒血症的25%［2］。近年来，尿脓毒血症的病死率逐年下降，但不容乐观的是尿脓毒血症在全世界的发病率呈现逐年上升趋势。国内外多项研究多聚焦于内镜碎石术后尿脓毒血症的发生，并分析其危险因素［3-5］，而本地区入院后尚未施行手术乃至入院前就已出现尿脓毒血症的患者逐年增加，所以，应早干预、早治疗，减少器官功能损害，改善患者预后。

我科在既往研究中已初步建立输尿管结石进展为尿脓毒血症的预测模型，在6 个独立危险因素中，尿液细菌培养阳性存在争议性。尽管在国内外文献报道中，尿液细菌培养阳性多次被认为是尿脓毒血症的危险因素，但是我们建立预测模型的初衷在于早期筛选和识别高危患者。而在临床工作中尿液细菌培养通常2～3 d 才有结果，具有一定滞后性，而尿脓毒血症进展迅速，极为凶险。在尿脓毒血症发生的早期阶段，尿培养结果往往无法有效获取，因此我们决定剔除尿液细菌培养危险因素，并对既往预测模型的危险因素进行重新筛选。优化后的预测模型的5 个危险因素在输尿管结石患者就诊2 h 内即可获得结果，从而计算出尿脓毒血症发生概率，真正做到早期识别。而且优化后的预测模型适用于几乎所有的输尿管结石患者，门诊及住院均可进行计算进展为尿脓毒血症发生风险，而非仅仅需要施行手术干预的输尿管结石患者，较其他内镜操作后尿脓毒血症预测模型的应用更为广泛。在5 个独立危险因素中，肾积液平均CT 值及功能性孤立肾在既往文献中讨论较少。我科亦对梗阻性肾积液患者双肾CT 平扫资料分析发现，当肾积液CT 值大于10.5 Hu 时，肾积液为脓性机率逐渐增高。其原因主要考虑脓液中含有大量细菌微生物，死亡的白细胞和淋巴细胞碎片，使其较正常尿液粘稠，且密度较正常尿液增高，因此肾积脓平均CT值也随之增高［6］。而肾积脓通常提示尿路存在长期慢性的感染且未得到及时医治，且长时间梗阻进一步加重感染，一旦出现诱发因素，如内镜手术、抵抗力下降等，尿脓毒血症极易出现［7］。

功能性孤立肾患者多伴有不同程度的肾功能不全，但尚未达到血液透析指征。一旦输尿管结石形成梗阻，肾功能会短时间迅速变差，出现急性肾衰竭，如合并感染，病情更加凶险［8］。本研究功能性孤立肾患者发生输尿管结石，出现尿脓毒血症风险约为正常人的3 倍，所以功能性孤立肾患者一旦出现肾绞痛或发热，应尽早评估肾功能及尿脓毒血症风险，尽早干预，避免疾病迅速进展恶化［9］。

列线图，又称诺莫图（Nomogram），是建立在多因素回归分析的基础上，将多个危险因素进行整合，利用多条有刻度的线段，根据预先计算好的比例绘制出来，用以表达预测模型中各个危险因素之间的相互关系［10］。列线图的基本原理是通过构建出来的多因素回归模型（如Cox回归、Logistic回归等），根据预测模型中各个独立危险因素对状态变量的贡献大小（根据回归系数的大小计算得到），给每个独立危险因素的各个取值段进行计算分数，再将各个评分相加得到总评分，最后通过总评分与结局变量发生概率之间的函数转换关系，从而计算出该个体结局事件的预测值。列线图将之前复杂且难以理解并计算的回归方程，巧妙转化成形象且可视化的线条图形，使复杂计算无需借助计算机即可完成，更易操作，方便临床医生对患者进行评估，在泌尿外科应用广泛［11］。根据回归模型计算公式，输尿管结石进展为尿脓毒血症概率=e（-5.800+1.513×性别+1.155×肾积液平均CT 值+1.078×尿白细胞计数+1.551×尿亚硝酸盐+1.105×功能性孤立肾）∕［1+e（-5.800+1.513×性别+1.155×肾积液平均CT值+1.078×尿白细胞计数+1.551×尿亚硝酸盐+1.105×功能性孤立肾）］。上述公式计算极其繁琐，不易在临床推广。为了使预测概率的计算更加简便快捷，我科采用列线图对预测模型进行可视化呈现。

例如，一名输尿管结石患者，为老年女性（47分），结石梗阻侧肾积液平均CT值为18 Hu（71分），尿WBC计数+++（100分），尿亚硝酸盐阴性（0分），CT提示一侧肾萎缩（34分），则其各项预测指标对应的积分分别为47+71+100+0+34=252，对应的风险预测值即为0.92，即该输尿管结石患者有92%的可能性发生尿脓毒血症。因此输尿管结石的临床治疗决策时应更加积极主动，手术前应重点考虑尿脓毒血症发生的高风险，手术目的以解除上尿路梗阻为主，严格控制灌注压力，切勿长时间碎石，而导致肾内压力增加，诱发尿脓毒血症等严重并发症。即使此类患者接受药物排石治疗，也应密切随访并及时再评估疾病进展。

综上，本研究对既往建立的输尿管结石进展为尿脓毒血症的预测模型相关危险因素进一步筛选和优化，并利用列线图方法对预测模型进行可视化呈现。经过优化的个体化列线图预测模型适用范围更加广泛，更加精准快捷的预测输尿管结石患者进展为尿脓毒血症的风险概率，有助于进一步提高此类患者的早期识别和筛选能力。