粪菌移植联合乳果糖治疗老年重度功能性便秘

杜三军 高会斌 温杰

河北北方学院附属第一医院（河北张家口075000）

功能性便秘即胃肠道疾病、非全身性疾病所致持续性、原发性的便秘，以出现便意但难以排出、大便不通等为主要表现［1］。依据症状程度，临床将功能性便秘分作轻、中、重度，其中重度功能性便秘在功能性便秘患者中约占10%左右，以老年人群较为多发，这是因为老年患者脏器功能逐渐衰退，不仅内脏的感觉功能出现失调，而且结肠动力也不断衰退，因此患上重度功能性便秘的风险增加［2］。当前临床治疗老年重度功能性便秘的方法较多，有手术治疗、泻药治疗、生物反馈治疗、促胃肠动力药治疗等，然而尚未研究出根治方案。粪菌移植即指以专业手段对健康人粪便内功能菌群进行提取后，将其移植至便秘患者中，使其肠道菌群基本功能得以重建，然而粪菌移植方案作用机制尚未明确，且对学科要求较高；乳果糖为人工合成的双糖，其渗透活性较强，乳果糖方案治疗停药后，患者便秘症状可能会复发［3-4］。粪菌移植方案、乳果糖方案均已被应用于治疗老年重度功能性便秘，但两种方案联合治疗老年重度功能性便秘患者的资料却鲜有报道。近年来，本院以粪菌移植联合乳果糖治疗老年重度功能性便秘，为分析其效果，此次随机抽取2014年5月至2017年6月本院收治的120 例老年重度功能性便秘患者分组观察，旨在改善其症状评分、血清胃肠激素水平及肛门直肠动力学指标，取得显著效果，现回顾性分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机抽取2014年5月至2017年6月本院收治的120 例老年重度功能性便秘患者，按就诊时间先后顺序分作三组，各40 例。A组施予粪菌移植治疗，B组施予乳果糖治疗，C组施予粪菌移植联合乳果糖治疗。A组性别24 例女、16例男；年龄60～80 岁，平均（71.15±2.90）岁；病程：1～9年，平均（4.90±1.77）年。B组性别23 例女、17 例男；年龄61～78 岁，平均（71.22±2.75）岁；病程：1～10年，平均（4.98±1.69）年。C组性别25 例女、15 例男；年龄60～79 岁，平均（72.07±2.88）岁；病程：2～10年，平均（5.02±1.79）年。医院伦理委员会已批准此次研究，且三组患者年龄、性别及病程等临床资料两两比较后，结果显示差异无统计学意义（P＞0.05），可对比。

1.2 诊断标准 以重度功能性便秘罗马Ⅲ［5］相关标准为参考，同时存在以下2 种及以上症状，即为“重度功能性便秘”。（1）每周排便不足3 次，且无稀便出现；（2）排便时出现费力问题的时间超过1∕4；（3）需在手的协助下才能排便的时间超过1∕4；（4）粪便以硬结状、团块状为主的时间超过1∕4；（5）肛门部位出现阻塞感的时间超过1∕4；（6）排便时出现不尽感的时间超过1∕4。

1.3 纳入标准 （1）满足诊断标准，且传输试验结果显示为慢性传输型功能性便秘；（2）年龄≥60岁；（3）肠镜检查后，无肠道器质性病变出现；（4）患者及其家属知晓此次研究，且主动配合签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1）药物所致便秘；（2）器质性病变所致便秘；（3）混合型功能性便秘；（4）出口梗型功能性便秘；（5）入组前14d 内曾接受微生态制剂治疗；（6）继发性便秘；（7）哺乳期女性、孕妇；（8）肝脏、肾脏或心脏功能不全；（9）并发代谢性疾病，对胃肠运动带来影响；（10）精神异常；（11）过敏体质。

1.5 供体要求 （1）健康成年人，无不良生活习惯、饮食爱好，且年龄＜60 岁；（2）无不良性行为或（和）吸毒史；（3）未曾患有任何传染性疾病；（4）对粪便展开微生物检测，结果显示均为阴性；（5）入组前180 d 未曾接受抗生素治疗，未曾使用会对肠道菌群稳定性造成影响的药品；（6）消化系统功能正常，未曾患有息肉以及胃肠肿瘤等病症；（7）未患其他系统恶性肿瘤；（8）未曾患有肠易激综合症、炎症性肠病及慢性便秘等疾病；（9）未曾患有免疫系统类疾病。

1.6 粪菌移植方案

1.6.1 粪菌制备 （1）收集供体新鲜粪便（80～100 g）样本，置入无菌搅拌器后，将生理盐水（1 000 mL，北京北生研生物制品，S10870001）加入，混匀，予以均质加工。（2）以不锈钢质滤网对粪菌液进行过滤，再以直径不同的不锈钢质过滤网进行分别过滤，过滤网直径为2、1 mm 及0.5 mm。（3）对过滤后样本进行离心，3 000 r∕min×15 min，使沉淀物在生理盐水内维持悬浮状态。（4）严格控制粪菌液制备操作时长，不得超过2 h，并将粪菌液放置于4 ℃环境中保存。

1.6.2 移植方法 移植前日指导患者展开肠道准备，移植操作以胃镜进行，即用活检导管注入粪菌液（300 mL），使粪菌液进入患者十二指肠的水平部，移植后30 min 内嘱咐患者避免排便。粪菌移植1 次∕d，间隔5 d 后再次移植，共6 次。

1.7 乳果糖方案 给予患者口服10 mL 乳果糖（北京韩美药品有限公司，6302H7500），3 次∕d，连续6 周。

1.8 联合治疗方案 粪菌移植联合乳果糖治疗时，其用药剂量及疗程参考A、B组，但粪菌移植治疗日需停用乳果糖。

1.9 观察指标 （1）症状积分。治疗前及疗程结束后，分别以粪便性状评分（Bristol stool form scale，BSFS）量表［6］、便秘症状评分（Knowles eccersley scott symptom，KESS）量表［7］评定三组老年重度功能性便秘患者粪便性状及便秘症状，其中，BSFS评分越高，表明粪便性状越为健康，KESS 评分越低，表明便秘病情越低。（2）血清胃肠激素水平。治疗前及疗程结束后，分别抽取三组老年重度功能性便秘患者空腹静脉血，提取血清后测定SP、MTL、NO 及VIP。其中，SP、MTL 及VIP 均以放射免疫法展开测定，NO 则以硝酸还原酶法进行测定。（3）肛门直肠动力学指标。治疗前及疗程结束后，分别以胃肠电子检测仪对三组老年重度功能性便秘患者直肠顺应性、直肠最低敏感量及最大耐受量展开测定。（4）结肠传输试验。治疗前及疗程结束后，参考文献［8］分别给予患者服用Marker 胶囊，用药后24、48 h 及72 h 给予患者拍摄腹部平片，对肠道中残留标记物进行准确计数。其中24 h 时计算右半结肠的排空标记物，而48 h时则计算左半结肠的排空标记物，72 h 时观察标记物是否已经完全排出，或者排出量是否达到80%，若达到该标准，为正常，未达到该标准即为慢性传输型便秘。

1.9 统计学方法 研究各数据行统计分析前均通过K0lmogorov-Smirnov 展开检验，以四格表、PXC 表卡方检验对分类资料进行统计，对于数量较低的指标，通过Fisher 实施检验。以t对定量资料实施检验，若方差不齐，予以校正t检验，水平因素较多时通过F进行检验，组间多重对比通过SNK 进行检验，通过SPSS 21.0 软件展开数据分析工作，结果显示P＜0.05，表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状积分 治疗前，三组老年重度功能性便秘患者BSFS 及KESS 评分两两对比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，三组评分均改善，组间比较，C组BSFS 最高，KESS 最低，差异有统计学意义（P＜0.05），A、B组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 治疗前后三组老年重度功能性便秘患者症状评分比较Tab.1 Comparison of the symptom scores between three groups of elderly patients with severe functional constipation before and after treatment ±s，分

表1 治疗前后三组老年重度功能性便秘患者症状评分比较Tab.1 Comparison of the symptom scores between three groups of elderly patients with severe functional constipation before and after treatment ±s，分

注：与治疗前比较，aP＜0.05，与A组比较，bP＜0.05，与B组比较，cP＜0.05

组别A组B组C组F 值P 值例数40 40 40 BSFS KESS治疗前1.21±0.51 1.19±0.49 1.20±0.50-0.572 0.228治疗后2.40±1.19a 2.41±1.20a 3.11±1.11abc-10.265 0.001 t 值-5.813-5.953-9.923 P 值0.021 0.020 0.006 t 值7.999 8.035 11.129 P 值0.011 0.015 0.000----治疗前28.00±4.79 28.03±4.70 27.99±4.77-0.218 0.555治疗后17.01±7.25a 17.00±7.30a 12.35±7.50abc 16.281 0.000----

2.2 血清胃肠激素水平 治疗前，三组老年重度功能性便秘患者SP、MTL、NO 及VIP 水平两两对比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，三组血清胃肠激素水平均改善，组间比较，C组SP及MTL最高，NO 及VIP 水平最低，差异有统计学意义（P＜0.05），A、B组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 三组老年重度功能性便秘患者血清胃肠激素水平比较Tab.2 Comparison of the serum gastrointestinal hormone levels between three groups of elderly patients with severe functional constipation ±s

表2 三组老年重度功能性便秘患者血清胃肠激素水平比较Tab.2 Comparison of the serum gastrointestinal hormone levels between three groups of elderly patients with severe functional constipation ±s

注：与治疗前比较，aP＜0.05，与A组比较，bP＜0.05，与B组比较，cP＜0.05

组别A组B组C组F 值P 值例数40 40 40 SP（pg∕mL）治疗前29.29±5.60 29.30±5.56 29.41±5.63-0.090 0.114治疗后36.78±6.00a 36.69±5.98a 45.00±5.91abc 14.267 0.000 MTL（pg∕mL）治疗前133.35±40.26 133.40±40.15 133.37±40.59-0.099 0.381治疗后195.56±41.24a 196.00±40.94a 238.28±40.55abc 32.283 0.000 NO（mmol∕L）治疗前123.45±32.25 123.27±31.97 123.52±32.22-0.094 0.372治疗后95.57±30.11a 95.60±30.26a 71.18±18.60abc 20.426 0.000 VIP（pg∕mL）治疗前22.00±3.57 22.02±3.49 21.99±3.60-0.026 0.336治疗后15.79±2.07a 15.80±2.10a 12.15±2.62abc 12.645 0.000

2.3 肛门直肠动力学指标 治疗前，三组老年重度功能性便秘患者直肠顺应性、直肠最低敏感量及最大耐受量两两对比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，三组肛门直肠动力学指标均改善，组间比较，C组各指标最低，差异有统计学意义（P＜0.05），A、B组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.4 结肠传输试验结果 治疗前，三组老年重度功能性便秘患者结肠传输试验结果对比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，三组肠道中残留标记物数量均降低，组间比较，C组最低，差异有统计学意义（P＜0.05），A、B组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表3 三组老年重度功能性便秘患者肛门直肠动力学指标比较Tab.3 Comparison of the anorectal kinetic parameters in three groups of elderly patients with severe functional constipation x±s

表4 三组老年重度功能性便秘患者结肠传输试验结果比较Tab.4 Comparison of the colon transmission test results in three groups of elderly patients with severe functionalconstipation ±s，粒

表4 三组老年重度功能性便秘患者结肠传输试验结果比较Tab.4 Comparison of the colon transmission test results in three groups of elderly patients with severe functionalconstipation ±s，粒

注：与治疗前比较，aP＜0.05，与A组比较，bP＜0.05，与B组比较，cP＜0.05

组别A组B组C组F 值P 值例数40 40 40结肠传输试验结果治疗前19.60±0.88 19.62±0.91 19.59±0.92-0.087-0.752治疗后6.95±3.37 6.81±3.40 1.28±0.95 12.867 0.000 t 值22.970 23.018 87.566 P 值0.000 0.000 0.000----

3 讨论

重度功能性便秘是影响老年人群正常生活的疾病之一，若老年患者出现便秘症状，其排便功能会受影响，一旦用力排便，可能会引起心脑血管疾病，还可能会引起粪性肠穿孔、粪性肠梗阻以及粪性溃疡等疾病，加大尿潴留发生风险，影响患者健康［9］。对于患有重度功能性便秘的老年患者，治疗重点在于改善便秘症状，促进排便功能、肠动力功能恢复，以粪菌移植及乳果糖联合治疗老年重度功能性便秘患者可达到该效果。

粪菌移植方案已被临床应用于治疗顽固型便秘、传输型便秘等肠道疾病中，杨波等［10］以粪菌移植方案治疗顽固性便秘合并抑郁患者后，结果发现该方案可改善患者便秘症状，缓解抑郁程度。乳果糖已被应用于治疗功能性便秘、便秘型肠易激综合征等疾病中，李静等［11］以乳果糖口服液对产后便秘患者进行治疗后，发现该方案可增加患者排便次数。本次研究以粪菌移植联合乳果糖的形式对老年重度功能性便秘患者进行治疗，结果表明C组BSFS 评分、SP 及MTL 水平比A、B组高，KESS 评分、NO、VIP 水平、直肠顺应性、直肠最低敏感量及最大耐受量均比A、B组低，同时结肠传输试验结果显示C组患者肠道中残留标记物（1.28±0.95）粒，比A组（6.95±3.37）粒及（6.81 ±3.40）粒少，差异有统计学意义，提示与粪菌移植方案、乳果糖方案单独治疗相比，两者联合治疗效果更好。SP 为兴奋型的胃肠激素物质，分布于人体胃肠道中，对于人体胃肠道内环行肌及纵行肌均可起到收缩作用，通过对胃肠壁产生刺激作用，促使其神经元迅速去极化，从而促进患者胃肠道动力及时恢复，使胃肠蠕动频率加快［12］。MTL 为孤立多肽型的胃肠激素，来源于内分泌细胞，对于人体胃肠道可起着促进作用，是改善其水转运及电解质的重要物质，老年重度功能性便秘患者胃肠功能呈现出异常状态，因此其MTL 水平会显著降低［13］。NO 为抑制性神经递质，由消化道分泌而来，与便秘存在密切关系，一旦患者胃肠壁中的NO 水平异常升高，胃肠道动力水平会显著衰弱，抑制其兴奋性，导致便秘症状出现［14］。VIP 为碱基多肽类物质，构成元素为28 个氨基酸残基，在人体神经系统及其胃肠道系统中广泛分布，不仅会对人体神经元分泌产生调节作用，而且还会对胃肠道中的平滑肌产生舒张作用，一旦VIP 表达升高，就会对肠道蠕动进行抑制，导致便秘出现［15］。

粪菌移植方案属肠道微生态治疗法，1989年首次被应用于治疗便秘，该方案强调提取健康人的肠道菌群后，以合理手段移植至便秘患者肠道中，以此形式纠正其肠道中的菌群紊乱问题，并对患者肠道屏蔽功能、黏膜组织免疫功能产生调节作用［16］。乳果糖为合成类双糖，除了表现出双糖渗透活性外，还具有不吸收性特征，属于益生元，能使患者肠道中的乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌数量增加，并降低肠杆菌、拟杆菌以及梭状芽胞杆菌总数，从而改善患者便秘症状［17］。粪菌移植联合乳果糖治疗老年重度功能性便秘，两种方案通过发挥协同作用，其中粪菌移植可改变患者肠道免疫系统以及神经内分泌系统，促使结肠动力恢复，而乳果糖难以被水解，无法以单糖形式被吸收，当患者服用后，药物可直接作用于其结肠，在消化道菌丛促进下发生转化，以低分子量的有机酸形式呈现，可降低老年患者肠道中的pH 值，并使其渗透功能及时恢复，有助于改善患者肠道内容量［18-19］。与此同时，粪菌移植联合乳果糖治疗可对肠道蠕动产生刺激作用，在维持粪便湿润状态的基础上，缓解便秘程度，促使患者肠道生理功能恢复，加快肛门直肠的协调收缩速度，从而改善直肠顺应性、直肠最低敏感量及最大耐受量，促使老年重度功能性便秘患者BSFS 及KESS 评分改善。不仅如此，粪菌移植联合乳果糖治疗时，通过促使老年患者肠道菌群及时重建，使其排便规律恢复至健康状况，在扶植有益菌加速生长、加快肠道蠕动速度的基础上，使肠道菌群始终维持平衡状态，并胃肠激素产生调节作用，改善老年重度功能性便秘分泌功能，促进胃肠加速蠕动，从而促进SP 及MTL 释放，并降低NO、VIP 水平，加快肠道内容物迅速排出速度，从而达到治疗效果［20-21］。

综上所述，粪菌移植联合乳果糖治疗老年重度功能性便秘有助于改善症状评分、血清胃肠激素水平、肛门直肠动力学指标，降低肠道中残留标记物数量。但粪菌移植方案在移植途径、供体选择对象、粪菌液体积、粪便重量等方面均无明确标准，因此研究结果可能存在偏倚，加之患者纳入病例数较少、随访时间短，也未展开动物实验，因此在后续研究中，还需加强随访、增加研究病例数，并展开动物实验，以进一步探讨粪菌移植联合乳果糖治疗老年重度功能性便秘的临床效果。