右美托咪定对麻醉药物神经毒性保护机制研究

曾秋燕 唐春林(通信作者)

510095广州医科大学附属肿瘤医院麻醉科，广东 广州

目前，临床上常用麻醉类药物包括：丙泊酚静脉麻醉药物、苯二氮䓬类麻醉药物、氯胺酮麻醉药物、阿片类镇痛药物以及吸入麻醉剂等麻醉药物，经调查显示，使用后其不仅对轴突髓鞘重要组成部分的少突胶质细胞有造成凋亡的作用[1-2]，还会诱发神经元的凋亡[3]。针对麻醉药物对身体造成的神经毒性，既往研究方法中主要以合理应用麻醉药物的剂量以及频率进行控制，现阶段对于需行麻醉患者，预先给予右美托咪定药物，能有效对抗麻醉药物的神经毒性，使神经元免受毒性危害，降低神经细胞凋亡数量。

麻醉药物神经毒性作用

1958年Goldman报道了第1例应用利多卡因引起的罕见毒性反应以来[4]，短暂性神经功能障碍被认为是椎管内麻醉最常见的神经并发症，在4 000～10 000 例患者的大规模回顾性调查中显示[5]，使用局麻药后持久性神经并发症的发生率在0.01%～0.7%。科研人员早在20世纪80年代将怀孕大鼠暴露于氟烷后发现，其后代显示异常的行为表现和突触形成。实验室将小剂量的丙泊酚麻醉药物反复给予出生7 d后的大鼠，其可能安全性特别高，而将中剂量或高剂量的丙泊酚麻醉药物反复给予将严重影响大鼠的认知功能[6]。咪达唑仑麻醉药物为苯二氮䓬类的代表药物。反复给予小鼠咪达唑仑麻醉药物后，可导致新生小鼠神经细胞凋亡数目明显增加，且对导致小鼠神经元比值降低，具有一定的神经毒性作用。氯胺酮对啮齿类动物神经毒性的大量研究表明，对啮类动物使用氯胺酮后，对其神经毒性的作用表现相对较长，作为非竞争性甲基-天冬氨酸受体拮抗剂，其可引起大鼠脑内甲基-天冬氨酸受体上调；当氯胺酮作用消退后，上调的甲基-天冬氨酸受体使细胞钙离子内流增加，当超过自身调节能力时，将引起其病理、生理的变化，如促进活性氧生成与线粒体功能损伤等变化，最终导致大鼠细胞死亡。在对大鼠应用阿片类麻醉药物的实验中，发现对发育期的大鼠中枢神经系统，可造成不同程度的伤害，其主要表现为增加分子半胱天冬酶(caspase)信号的凋亡，将阿片类麻醉药物注射于出生6 d的小鼠后，小鼠大脑内凋亡程序和caspase 通路被激活，致使其β淀粉样蛋白水平升高。

右美托咪定对麻醉药物神经毒性保护机制

减少儿茶酚胺的释放：人体会在受到刺激后产生大量的儿茶酚胺，这增加了神经元细胞对兴奋性谷氨酸盐的敏感性，加重了神经细胞缺氧、缺血，并且当神经缺血症状出现时，谷氨酸的兴奋性毒性会增加。有研究表明，将右美托咪定应用于脑缺血状态下的大鼠时，可使儿茶酚胺的释放量减少[7-8]，其作用的发挥是通过增强Mdm-2 和细胞淋巴瘤白血病基因(Bcl)-2 的表达，进而减弱中枢交感神经的活性，阻滞交感神经，并同时使儿茶酚胺的循环水平有所降低，进而达到保护神经的作用。

降低谷氨酸兴奋性毒性：谷氨酸是一种氨基酸类神经递质，其具有一定的兴奋性，当其处于高浓度状态下时，神经元细胞受体激活过度，增加了神经细胞凋亡[9]。在结合于大脑皮质神经末梢α肾上腺素受体结合后，谷氨酸会发挥一定的作用，在激活谷氨酞胺酶的过程中，右美托咪定增强了谷氨酸的氧化代谢能力，同时抑制电压门控性钙离子通道，直接降低了谷氨酸的释放量。

营养神经，抑制神经元凋亡：在相关学者的研究中指出，右美托咪定可以通过依赖于细胞外信号调节激酶(ERK)的通路，使星型胶质细胞脑源性神经营养因子(BDNF)的表达增加，减少神经元的凋亡数量。也有学者指出，当激活肾上腺素受体后，会阻断线粒体发出诱导凋亡的信号通路，而启动凋亡信号通路会激活丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)。在大鼠处于不完全性脑缺血损伤的情况下，可对模型进行下调促凋亡蛋白和上调抗凋亡蛋白操作，以此来达到脑保护的效果，也因此右美托咪定可以减少和预防麻醉药物所产生的神经毒性

抑制神经炎症反应：当中枢α2受体被右美托咪定激活后，会降低交感神经兴奋性，减少炎症介质的释放，进而抑制炎症反应。有研究表明，对内毒素血症小鼠进行右美托咪定给药后，小鼠出现颈迷走神经兴奋状态，同时也发现小鼠的存活率有所上升，并抑制了炎性因子的释放。通过相关文献的查阅后，发现右美托咪定具有抑制星形胶质细胞和小胶质细胞，减低了TNF-α、IL-1等炎性因子的释放，进而减轻神经炎症反应的发生。

综合以上分析，临床麻醉所使用的药物对神经具有一定毒性作用，不同研究有不同机制见解，麻醉药物与神经损伤之间的关系尚待更深更明确的系统研究，但右美托咪定作为α2肾上腺素受体激动剂经动物实验临床数据证明其对抗麻醉药物神经毒性作用是具有保护作用的，但其机制尚待进一步研究。

基本药物保障水平大幅提升

11月2日，第十九届中国药师周在重庆市开幕。开幕式上，中国药学会发布《2019年中国药学会医院用药监测报告》。《报告》指出，2018年《国家基本药物目录》调整后，各级医院基本药物使用金额、频度占比均有所上升，整体药品品规数增幅达34.4%，金额增幅达124.7%，使用频度增幅达50.8%，表明基本药物保障水平大幅提升。

据悉，《报告》共纳入覆盖全国的二级、三级医院等926 家，以其2014-2019年上半年连续数据作为研究对象，运用统计学方法进行深度挖掘与科学分析形成。

《报告》指出，5年多来，医院不同类别药品的品种数、金额、用量占比增速趋缓，反映了医院用药结构处于总体稳定状态，但抗肿瘤和免疫调节剂的使用金额占比持续上升。在基本药物方面，2019年上半年数据显示，样本医院基本药物使用品规数由783 个增长至1052个，金额占比由12.1%增长至27.2%，使用频度占比由31.3%增长至47.1%，日均费用由5元增长至7.5元。其中，抗肿瘤和免疫调节剂品规增幅达81.4%，相关人群成为基本药物政策调整的最大受益者。《报告》还针对两轮国家医保谈判品种、“4+7”带量采购品种进行了专题分析。