MR弥散张量成像对缺氧缺血性脑病的Meta分析报告

郑州大学第三附属医院放射科(河南 郑州 450052)

党保华 赵 鑫 宋 娟张小安

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxia ischemia cephalopathy，HIE)是新生儿窒息的重要并发症之一，也是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一[1]。轻者可治愈，严重者可导致患儿智力低下、发育落后、脑瘫、癫痫，甚至死亡。对HIE患儿及时进行干预和治疗直接关系到患儿预后，因此早期诊断HIE、明确HIE脑损伤的程度和范围显得尤为重要。磁共振扩散张量成像(difffusion tensor imaging，DTI)能够无创的对白质纤维束发育状况进行定量评价，并且对发现脑白质损伤比常规MRI敏感[2]。笔者采用循证医学Meta分析的方法评价DTI在HIE诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索与筛选资料来源：文献检索的数据来源于美国医学索引(Medline)、Ovid、Springer、Elsevier、Lippincott Williams＆Wilkins(Lww)数据库及中国期刊网国内文献库(CNKI)1997年1月至2016年12月公开发表的中英文文献，按照中华医学会儿科学分会新生儿组制定的“新生儿HIE诊断标准”纳入标准筛选文献。中文检索词为：“弥散张量成像”、“缺氧缺血性脑损伤”或“缺氧缺血性脑病”。英文检索词为：“Diffusion Tensor Imaging”、“Hypoxic ischemic imaging”、“Hypoxic ischemic Brain damage”、“Hypoxia”或“white matter damage”。

纳入标准：根据Cochrane协作网中关于诊断试验性研究的纳入标准，确定为：(1)1997年1月至2016年12月公开发表的中文和英文文献；(2)研究目的为评价DTI对HIE的诊断价值；(3)研究对象为人类；(4)病例组与对照组均为足月儿，民族国家不限；(5)能从文献中直接提取出DTI中各个病变部位及正常部位的FA值。

排除标准：(1)以实验动物为研究对象；(2)数据不完整；(3)重复发表的文献；(4)未公开发表的文献；(5)文献综述、讲座、述评类文献。

1.2 资料提取由2名评价员独立对入选文献进行质量评估和数据提取，并相互核对、商议及汇总。提取内容包括研究者、发表年限、研究对象的数量及研究类型。DTI结果信息的提取：提取所选取的ROI及对应正常部位的FA值。

1.3 文献质量评价在文献检索的过程中，采用双人独立检索制。共纳入13篇文献，其中中文11篇、英文2篇。其中8篇文献中详细报道了HIE的诊断及分级标准；6篇文献中分组采用了盲法。根据异质性结果，选用不同的效应合并模型。

质量评价标准：根据经纽卡斯尔渥太华量表(Newcastle．Ottawa Scale，NOS)对纳入文献进行质量评价。病例-对照研究文献质量评价主要包括三项内容：病例选择、基线可比性和暴露因素；共8个评价条目，每个条目有1～2个得分点，若符合该得分点则获1分，反之为0，质量分数范围为0到9，分数高显示文献质量优。由2名评价员独立评价，若有争议，则由第3名评价员介入，若总分≥5分，认为质量可靠。

1.4 统计学方法采用Review Manager 5.3软件进行定量合并，以WMD值及95% CI为合并效应指标，采用χ检验联合I2指标对纳入研究进行异质性检验，若P＜0.1及I2＞50%时，表示研究间存在异质性，采用随机效应模型；若P＞0.1及I2＜50%时，表示研究间无明显异质性，则选用固定效应模型。

2 结 果

2.1 纳入文献的一般情况共纳入文献13篇，其中英文2篇，中文11篇。文献检索流程及结果见图1，所有纳入文献的一般研究的特征及诊断信息见表1。

2.2 Meta分析结果及分析缺氧缺血性脑病早产儿与足月儿具有一定的差异性，二者的发生机制不同，不易笼统地纳入到一起来分析，而早产儿的相关研究较少，故本次仅纳入足月儿相关研究。共纳入13篇文献，其中中文11篇、英文2篇。

2.2.1 轻度HIE组各部位FA值与对照组的Meta分析：依异质性检验结果，采用随机效应模型。Meta分析显示：(1)轻度HIE组内囊后肢、豆状核、丘脑、胼胝体膝部、胼胝体压部FA值比对照组低，效应合并值分别为(WMD=-0.04，95%CI [-0.06，-0.02]；P＜0.01内囊后肢)；(WMD=-0.01，95%CI [-0.02，-0.00]；P＜0.01豆状核)；(WMD=-0.06，95%CI[-011，-0.01]；P＜0.01丘脑)；(WMD=-0.06，95%CI [-009，-0.03]；P＜0.01胼胝体膝部)；(WMD=-0.09，95%CI [-0.10，-0.07]；P＜0.01胼胝体压部)。(2)轻度HIE组额叶白质、顶叶白质FA值与对照组相比无显著差异。效应合并值分别为(WMD=-0.02，95%CI[-0.04，-0.00]；P＞0.01额叶白质)；(WMD=-0.03，95%CI[-0.05，-0.00]；P＞0.01顶叶白质)。分析结果见表3。

异质性较大，故对内囊后肢分析时采用以磁场强度及研究人种进行亚组分析，异质性依然较大，但Meta分析结果与亚组分析前一致。敏感性分析显示结果稳健性较好，但仅有豆状核发表偏倚漏斗图对称，可能原因为仅纳入中英文文献的缘故(图2)。

2.2.2 中度HIE组各部位FA值与对照组的Meta分析：依异质性检验结果，采用随机效应模型。Meta分析显示：(1)中度HIE组内囊后肢、胼胝体膝部、胼胝体压部、额叶白质及顶叶白质FA值比对照组低，效应合并值分别为(WMD=-0.07，95%CI [-0.10，-0.03]；P＜0.01内囊后肢)；(WMD=-0.07，95%CI [-0.10，-0.05]；P＜0.01胼胝体膝部)；(WMD=-0.09，95%CI [-0.12，-0.06]；P＜0.01胼胝体压部)；WMD=-0.06，95%CI [-0.10，-0.01]；P＜0.01额叶白质)；(WMD=-0.06，95%CI [-0.08，-0.02]；P＜0.01顶叶白质)。(2)豆状核、丘脑及尾状核FA值与对照组相比无显著差异。效应合并值分别为(WMD=-0.21，95%CI (-0.53，0.12)；P＞0.01豆状核)；(WMD=-0.11，95%CI(-0.24，0.02)；P＞0.01丘脑)；(WMD=-0.05，95%CI [-0.11，0.01]；P＞0.01尾状核)。分析结果见表3。

异质性较大，在对中度HIE组内囊后肢分析时采用以磁场强度及研究人种进行亚组分析，异质性依然较大，但Meta分析结果与亚组分析前一致。敏感性分析显示结果稳健性较好，但发表偏倚漏斗图不对称，可能原因为仅纳入中英文文献的缘故。

2.2.3 重度HIE组各部位FA值与对照组的Meta分析：依异质性检验结果，采用随机效应模型。Meta分析显示：(1)重度HIE组内囊后肢、丘脑、胼胝体膝部、胼胝体压部、额叶白质及顶叶白质FA值比对照组低，效应合并值分别为(WMD=-0.07，95%CI [-0.10，-0.03]；P＜0.01内囊后肢)；(WMD=-0.18，95%CI[-035，-0.02]；P＜0.01丘脑)；(WMD=-0.13，95%CI [-0.21，-0.06]；P＜0.01胼胝体膝部)；(WMD=-0.19，95%CI [-0.33，-0.05]；P＜0.01胼胝体压部)；(WMD=-0.07，95%CI [-0.13，-0.02]；P＜0.01额叶白质)；(WMD=-0.06，95%CI [-0.11，-0.02]；P＜0.01顶叶白质)。(2)豆状核、尾状核FA值与对照组相比无显著差异。效应合并值分别为(WMD=-0.47，95%CI [-1.26，0.32]；P＞0.01)；(WMD=-0.06，95%CI [-0.13，0.02]；P＞0.01)。分析结果见表3。

表1 纳入文献的一般资料汇总

表2 纳入研究NOS评价得分表

表3 不同程度HIE组与对照组在不同部位FA值的效应均数差及95%CI

图1 文献筛选流程。

图2 对照组与轻度HIE组豆状核FA比较漏斗图。

异质性较大，在对中度HIE组内囊后肢分析时采用以磁场强度及研究人种进行亚组分析，异质性依然较大。敏感性分析显示结果稳健性较好，但发表偏倚漏斗图不对称，可能原因为仅纳入中英文文献的缘故。

3 讨 论

DTI技术特征性参数FA值对HIE早期诊断的价值[16]。DTI技术已经被证实对于中重度HIE有很好的预测价值，是诊断新生儿HIE的重要方法之一[17-18]。HIE的诊断标准需要临床随访的结果，近年来，已有多个研究学者从不同方面，应用磁共振的不同检查技术对HIE的诊断进行了研究[19]，强调了MRI技术在HIE的早期诊断中的重要作用。不同阶段的HIE患儿的早期准确诊断直接影响到患儿治疗方案的制定及预后[20]。但是MR DTI在HIE早期诊断的应用中却缺乏询证医学证据。

循证医学如要获得令人信服的结论需要保证入组文献的权威性、代表性及全面性。比如在入组查新标准中鉴于HIE的表述方法差异较大，除了国人习惯采用的HIE以外，英文的表述很多，如Hypoxia、white matter damage等等，甚至在PVL的研究中也有涉及缺氧缺血脑病的研究。故检索相关的关键词，以保证本次的查全率。

文献纳入时间段为1997年～2016年间所发表的文献，众所周知，DTI技术是一种不断发展的一门新技术，仅仅在近10年，乃至近5-6年才在后处理方面有了较大程度的改进，而早期DTI在扫描与处理方法方面均存在一定程度的缺陷，这样也会在一定程度上影响对结果的准确判定。故本次评价的敏感性分析主要方案为去掉2010年以前的研究文献后，重新评价，以验证结果的稳健性。

本次Meta分析的异质性较大，分析其原因可能主要在于HIE的诊断及分级标准不一；正常组新生儿的选择标准不一；设备及设置参数不一；FA值的测定方式不一，如有些文献采用同部位三次重复测量取平均值；新生儿的日龄不一，其对缺氧的耐受力不一。本次Meta分析尝试采用亚组分析的方式来减少异质性的来源，降低异质性的大小，但是结果却不尽人意；究其原因是异质性的来源较多、混杂因素多，单一因素的处理难以达到预定的期望。故准确的结果还需设计严谨、控制混杂因素全面的前瞻性病例对照研究进一步验证。

本次Meta分析的漏斗图大都不对称，提示发表偏倚较大。究其原因有纳入文献仅限于中英文文献，限制了纳入文献的语言、地域、人种等方面的来源；各个单次研究文献的样本量较小，远远没有达到大样本含量的要求；对测量偏倚方面的控制也不一样，如设备的规格及测量参数不一，另有些文献采用同部位三次重复测量取均数法，有些文献采用同一解剖部位的相近位置的均数。故准确的结果还需大样本含量的前瞻性病例对照研究进一步验证。

Meta分析结果的敏感性分析的控制。单次研究文献的测量存在很大的偶然性失误，如柏天军2012[7]病例组中，有5名HIE新生儿由于觉醒或躁动不安等原因导致扫描失败，故除去柏天军2012文献后，对剩余文献进行Meta分析，合并结果没有改变。本次Meta分析采用逐一除去一篇纳入文献，对剩余文献分别进行Meta分析，其结果并无显著改变，故本次Meta分析结果受单一的研究影响较小，结果相当可靠。

从询证医学的角度得出，HIE的损伤部位主要集中在胼胝体压部、胼胝体膝部及内囊后肢，且FA值下降程度与HIE分级呈正相关；随着HIE程度的加深，累及额叶及顶叶白质，其FA值下降程度与HIE分级呈正相关，但低于同级HIE胼胝体压部、胼胝体膝部及内囊后肢；不累及或较少累及豆状核、尾状核及放射冠部位。