华法林探秘

策划/晓 谊 文/北京大学人民医院心内科主任医师 许俊堂 图片提供/壹 图 内文图片/来自网络

华法林的前世今生

耗子药是怎么用于临床的？

20世纪20年代初，北美地区一些农场主发现，有牲畜在吃了一种霉变的三叶草饲料之后因出血不止死去。1940年从发霉牧草中分离提纯出具有抗凝作用的双香豆素(dicumarol)。三叶草含有的香豆素(coumarin)并无毒性，变质后在霉菌的作用下生成双香豆素。双香豆素分子结构与维生素K(VK)相似 ，与维生素K互相对抗发挥抗凝作用。

最初双香豆素作为灭鼠药使用，1948年在威斯康星大学校友研究基金会(Wisconsin Alumni Research Foundation)支持下，合成了更高效的灭鼠药苄丙酮香豆素，取名Warfarin(华法林)，Warf取自基金会名称首字母，arin则取自香豆素。后来美国杜邦公司注册生产的华法林称为coumadin(可密定)。

华法林这种最初用来毒杀老鼠的药物，用于人体和临床还真有些传奇色彩。传说1950年一名美国士兵吃下鼠药华法林企图自杀，送去医院注射维生素K后就完全康复了，从此华法林逐渐进入临床，作为口服抗凝药(oral anticoagulant)治疗血栓性疾病。

1954年，美国FDA批准华法林作为药物用于人体。此后于1955年，美国的二战英雄，总统艾森豪威尔患急性心肌梗死后使用华法林进行抗凝治疗。

华法林作为唯一口服抗凝药物持续了50多年，直到新型口服抗凝药(novel oral anticoagulant，NOAC)达比加群和利伐沙班被批准用于临床，而且到现在为止，华法林仍是无法取代的口服抗凝药物。

华法林的适应证有哪些？

1.非瓣膜病性房颤

房颤在成年人中的发病比例为1%～2%，75岁以上老年人差不多每10人就有一位房颤患者。一旦发生房颤，除了各种症状不适，影响运动耐量和生活质量以外，最大的危险是发生血栓栓塞，其次是导致心衰，抗凝预防血栓栓塞是房颤患者最重要的治疗措施。

无论是阵发性、持续性还是永久性房颤，包括房扑患者，若存在导致血栓栓塞的其他危险因素，如年龄≥60岁、高血压、糖尿病、心衰或者心功能不全、合并血管疾病，尤其已经发生了脑卒中、短暂脑缺血发作或者其他部位血栓栓塞的患者，都应该口服抗凝药物治疗。华法林降低血栓栓塞的比例为66%～68%，降低房颤患者死亡风险23%。

房颤患者初始治疗不需要肝素或与肝素交叉和重叠，维持INR(国际标准化比值)在2.0～3.0之间，75岁以上老年人如果出血风险较高，可以适当调低INR水平至1.6～2.5。华法林应长期甚至终身服用，除非华法林抗凝的风险(出血)越来越高，超过口服华法林带来的获益，这时应该考虑停用华法林。

2.瓣膜病和换瓣术后，伴或不伴房颤

风湿性中、重度的二尖瓣狭窄，无论是否合并房颤，都应该使用华法林抗凝，维持INR在2.0～3.0之间。

人工瓣膜是异物，具有较高的致栓性，尤其是二尖瓣部位的金属瓣或者年代较早的人工瓣膜。换用金属瓣应长期或者终身使用华法林抗凝，二尖瓣部位的金属瓣或者二尖瓣、主动脉瓣同时金属瓣置换，华法林抗凝推荐的INR水平是2.5～3.5，合并房颤的患者，甚至考虑要加用阿司匹林。生物瓣置换前3个月推荐使用华法林抗凝，维持INR 2.0～3.0。相对于非瓣膜病性房颤，只要是瓣膜病性房颤都应常规抗凝。

3.静脉血栓栓塞

静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成和肺栓塞，抗凝治疗是最基本的治疗措施。抗凝治疗能够防止血栓扩大和延展，防止发生致死性肺栓塞，防止血栓栓塞复发，防止发生血栓后综合征，防止发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压。

静脉血栓栓塞后，初始抗凝治疗经典方案是肝素(低分子肝素)与华法林同时使用，连续两次INR在2.0～3.0之间后停用肝素，继续使用华法林，维持INR在2.0～3.0之间，持续时间至少3个月，其后根据情况确定是否需要延长治疗。近年，由于新型口服抗凝药物的上市，逐渐有部分取代华法林的趋势。

4.冠心病的二级预防

研究显示，稳定冠心病患者(包括稳定型心绞痛、心肌梗死或者介入治疗后至少半年)，华法林单用维持INR 2.5～3.5或者华法林(INR 2.0～3.0)加阿司匹林，其效果至少与单用阿司匹林相当甚至更好，可以替代阿司匹林用于冠心病二级预防。

5.心肌梗死后心室附壁血栓

大面积广泛前壁心肌梗死，尤其伴心功能不全或者室壁瘤形成的患者，容易发生心室附壁血栓，一旦发现应抗凝治疗至少3 个月，使用华法林应维持INR 2.0～3.0。

华法林虽然不是溶解血栓的药物，但使用华法林后血栓消失或者缩小的比例非常高，能够预防因附壁血栓脱落导致的脑动脉及外周动脉栓塞并发症。也可以考虑给这类高危患者加用华法林预防附壁血栓形成和栓塞并发症。

6.有抗凝指征的患者发生急性冠状动脉综合征或者需要行经皮冠状动脉干预

瓣膜病、换瓣术后、非瓣膜病性房颤或者发生静脉血栓栓塞患者，抗凝是必需的。在此基础上如果发生急性冠状动脉综合征和需要介入治疗，如果缺血风险高而出血风险较低，应在抗凝治疗基础之上加用一段时间的双抗血小板药物，然后是抗凝加单抗血小板药，一年后如果需要继续抗凝，单用抗凝药物就可以了。如果出血风险高而缺血风险较低，可以考虑在抗凝基础之上加单个抗血小板药物，维持时间一年，一年后需要抗凝的话，单用抗凝药物即可。

华法林抗凝加双抗血小板时维持INR水平2.0～2.5，如果华法林加单抗血小板，INR维持2.0～3.0。

7.下列情况应慎用或者不用华法林治疗

●围手术期(含眼科与口腔科手术)或外伤；

●明显肝肾功能损害；

●中重度高血压(血压≥160/100 mmHg)控制不好；

●凝血功能障碍伴有出血倾向；

●活动性消化性溃疡；

●妊娠期间，尤其妊娠前三个月；

●其他出血性疾病；

●恶性肿瘤患者原则上不用华法林抗凝治疗；

●肝素诱导的血小板减少症患者，在血小板恢复正常之前禁用华法林；

●蛋白C和蛋白S缺乏患者慎用华法林。

华法林面面观

一、华法林的药物特点

华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，分子式为C19H15NaO4。华法林为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易溶于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。

华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已形成血栓的清除。华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，是两种光学同分异构体R型和S型的外消旋(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体强5倍。华法林口服生物利用度好，健康个体口服90分钟后血浓度达到高峰，在血浆中主要与白蛋白结合。华法林的血浆清除半衰期36～42小时(药代动力学)，但其抗凝效果(药效学)主要取决于II因子的下降。

胎儿血药浓度接近母体值，可以造成胚胎出血、发育畸形或者胎儿骨发育不良，尤其在孕期的第6～16周。但人乳汁中未发现有华法林存在，口服华法林可以正常哺乳。口服华法林意外怀孕，如果时间不超过6周，对胚胎没有影响，可以继续妊娠。

华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，但两种异构体的代谢途径不同。华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用，主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量以原型从尿排出，因此肾功能不全的患者不必调整华法林的剂量。

华法林的主要参数

二、影响华法林药效的因素

华法林服药剂量存在巨大的种族和个体间差异，同一个体波动也很大。许多遗传和环境因素影响华法林和维生素K的吸收，影响华法林在体内的代谢、转化，最终影响华法林用药的效果及安全性。此外，肝脏内凝血因子的合成还受到肝脏功能、甲状腺功能等的影响。

遗传因素

1.华法林S异构体代谢酶细胞色素P450 2C9(CYP 2C9)基因变异，可以导致华法林需要的剂量降低，并与临床不良反应增加有关。

2.有个体存在遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果，甚至有吃32毫克(mg)的患者。

3.维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORC1)，与口服华法林的平均维持剂量有关系。

环境因素

环境因素如药物、食物和疾病状态都可以影响华法林的药代动力学。技术上的因素也影响剂量反应关系，如实验室测试和报告的准确性等。

●有些药物如消胆胺(降血脂药物)通过减少华法林的吸收，降低华法林的抗凝效果。

●许多药物也通过肝酶CYP2C9代谢，与华法林产生竞争，增强华法林的效果。

●肝酶抑制剂通过降低华法林的代谢和清除增强其疗效，而肝酶诱导剂降低华法林的效果，如胺碘酮通过抑制肝脏S和R异构体的代谢增强华法林的效果，而苯巴比妥盐类通过诱导肝酶增加华法林的代谢，降低其抗凝效果。

●有些药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成或者增加其清除，影响华法林的抗凝效果。

●二代和三代头孢菌素抑制VK的循环转化，甲状腺素增加VK依赖性凝血因子代谢清除，两者都增强华法林的抗凝效果。

●水杨酸＞1.5克/日可能通过干扰肝酶代谢，增强华法林的抗凝效果；肝素增强华法林的抗凝效果，但在治疗剂量范围内，肝素仅轻微延长凝血酶原时间(PT)。

●一些广谱抗生素，如头孢菌素类，对于进食减少的患者，可以减少肠道细菌维生素K的合成，导致维生素K缺乏，增强华法林的抗凝效果。

●阿司匹林、非甾体抗炎药物和大剂量青霉素通过抑制血小板功能增加华法林相关出血的危险性。

●绿叶蔬菜摄入减少，腹泻、禁食或进食减少，维生素K的摄入和吸收下降，会增强华法林的效果。增加绿叶蔬菜摄入，口服的维生素类制剂、营养保健品往往含有维生素K，会削弱华法林的抗凝效果。

●肝功能不全者VK依赖性凝血因子合成减少，对华法林更加敏感；而高代谢状态，如发热和甲亢，通过消耗凝血因子也增强华法林的抗凝效果。

三、华法林与其他药物的相互作用

1.水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法林的浓度增高、作用增强。

2.水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝药酶，减少华法林的肝脏代谢，使其作用增强。

3.巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等诱导肝药酶，增加华法林的代谢，使其作用减弱。

4.口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法林的作用减弱。

四、华法林的监测

华法林的剂量变异如此之大，维持同样的抗凝效果日服剂量可以相差20多倍，那么华法林的剂量是如何确定和调整的呢？

华法林主要影响外源性凝血系统(VII、IX、X、II)，因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间(PT)来反映抗凝的效果和调整剂量。

PT检测是在体外将类似组织因子的试剂(包括Ca2+)加入到血浆中(不含组织因子和Ca2+)，启动外源性凝血系统，观察血浆凝固的时间，此时间(PT)代表外源性凝血系统的活性。

由于PT检测过程中使用试剂的促凝活性不同，因此同一份血浆使用不同试剂检测，得出的PT值不同，无法进行比较。临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值(internal normalized ratio，INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数(international sensitivity index)，代表凝血活酶的促凝活性；PTR为受试者PT与平均正常血浆PT的比值。

采用标准化了的PT(INR)来反映抗凝的效果，使得同一份血浆使用不同敏感性试剂检测得出的结果相同，临床便于比较。但每一批试剂必须标出其ISI，这样才可以据此计算出INR。

INR不但用来监测华法林用药，有报道显示，INR还能很好地反映肝病患者凝血功能损害的情况，但INR不适合用于血液系统疾病的诊断，主要用于监测和调整华法林用药。

华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗(INR范围)比较窄。房颤抗栓治疗研究发现，INR小于2.0，脑卒中明显增加；如INR小于1.5，则华法林几乎无效。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0，出血事件急剧增加。

华法林用药详解

一、华法林的用药和剂量调整

1.用药前的准备和评估

首先，与患者及其家属充分沟通华法林抗凝的必要性，可能的风险以及注意事项。

应了解患者的年龄、身体状况、患病史、治疗和用药史、生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。应该进行常规的生化检查、凝血全项、血常规、尿常规和便潜血检查，根据患者情况进行心脏相关检查(如心电图、超声心动图等)和腹部B超等。

用药前还应仔细评估患者的认知能力，尤其是老年患者，身边是否有配偶、监护人或者保姆。用药前还应尽可能了解患者用药的依从性，依从性不好或者拒绝改善的患者不要使用华法林。

华法林的应用应该仔细评估和严格掌握适应证，多数情况应停用阿司匹林，同时还应该评估出血的风险，尽量采取措施去除出血相关危险因素，如控制好血压、避免饮酒、改善肝肾功能、纠正贫血，有适应证的患者使用质子泵(PPI)防治胃肠道出血等。

住院患者应评估出院后继续服药和监测的可能性，如果没有可能定期随诊和监测，也不能在家里或者附近医疗机构监测，最好不要使用华法林，或者采用其他的替代方案。

2.初始计量选择及其目标INR水平

维持同样INR水平需要的平均华法林剂量在中国人和西方白种人之间是有差别的。白种人平均维持剂量约为5mg/日左右，推荐的起始剂量为平均维持剂量，即5mg/日；我们的研究发现，中国人群华法林抗栓维持INR 2.0～3.0的平均维持剂量为3.45mg/日。我们推荐华法林的起始剂量接近平均维持剂量，也就是3mg/日，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0；大于75岁的老年人和出血的高危患者，初始剂量可以从2.0～2.5mg开始，每天一次口服，目标INR可以调低至1.6～2.5，一般尽量维持在1.8～2.5之间。

不推荐使用初始大剂量(如5mg/日)，可使抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S)活性迅速下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。我们的观察证明，起始剂量2mg/日过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。

3.维持用药、监测和剂量调整

对于住院患者，第1和第2次服用后没有必要查INR，第3次服药后开始每1～2日测定INR，如果连续2日(或者连续两次)INR在治疗范围(一般为2.0～3.0)，改为每周1次，4周后如果INR在目标范围内，即可过渡到每4周1次。

对于门诊患者，用药前常规测定INR，服3次药后也应测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/天；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/天。第1周查2～3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围内)，可以过渡到每4周查1次INR。

服用华法林除了一整片以外，还可以分成半片、1/4片和3/4片(1/2+1/4片)。可以采用隔日不同剂量的给药方法，如1片和3/4片交替口服；也可以周一、三、五、日吃半片，周二、四、六吃1/4片，反过来也可以，或者周日不吃，一切视INR值而定。为减少用错药的风险，如漏服和重复服药，建议使用分药盒和切药器，电商网站都可以买到。

4.因故中断华法林后，如何重新启动抗凝呢？

说来简单，原来用多大剂量维持合适INR水平，重启抗凝就用多大剂量起始，监测的原则基本同初始用药。例如停药前一直是每日半片，INR大部分都在目标范围内，那么恢复用药后还是每日半片，但应该在恢复用药后的2～4周内至少每周监测INR，直到连续两次INR都在目标范围内，改为每4周监测一次INR。

5.如果忘记服药或者因故漏服怎么办？

原则上当日补上，过了当日继续原方案服药。例如，应该每天早上服药，早上没服下午或者晚上可以补上；如果当天没想起或者出门没带药，都到了第二天了，那么前面的不管了，第二天该吃多少还吃多少；如果第二、三天都忘了吃药了，或者记不清停几天了，那么按照以前用药方案恢复服用。有漏服后应加强监测INR。

6.提高用药依从性的措施

应该采取各种提高依从性的措施，除口头讲解、交代以外，还可以多做相关宣教，制作宣传资料和手册，避免未经医生许可或非经医嘱随意停药、加量、减量，避免用药不规律。

血栓防治门诊或者抗凝门诊是提高华法林抗凝依从性、保证抗凝效果和安全性最行之有效的方法。

二、华法林的不良反应有哪些

1.出血

华法林的主要副作用是出血，年发生率1%～3%，最严重和致命的是颅内出血，年发生率约为0.5%，与服用阿司匹林相当。

任何部位都可能出血，常见出血包括皮肤瘀青或皮下血肿，尤其在磕碰和压迫之后；鼻出血，或称鼻衄；口腔牙龈出血，尤其是刷牙后；呼吸道出血，包括咯血或者痰中带血；胃肠道出血，包括便潜血阳性、呕血和便血；痔疮出血；泌尿道出血，包括镜下或者肉眼血尿；球结膜下出血；月经出血增加；腹膜后或者其他内脏出血等。服华法林患者外伤和手术后出血增加。大出血(如消化道或者腹膜后)可以导致出血性休克和严重贫血。

现实中一些轻微出血，如皮肤瘀斑、刷牙出血等，在使用华法林的患者中比使用阿司匹林者更多见，只要INR合适一般不影响用药，但建议找医生就诊，并加强观察和监测INR。球结膜下出血的样子就像结膜炎，多误称为“眼底出血”，这种情况比较多见，与高血压或者INR超标关系也不明确，只要INR合适，不影响华法林用药，不会影响视力。

病例分享

我的一名女性患者，在服用华法林后发生卵巢黄素肿破裂出血，当时查INR并未超标。一位口服华法林的老先生摔伤后出现肌肉内血肿。我个人碰到两例因为脑出血导致死亡的病例，一位患者是因为认知障碍华法林服药过量；另外一位患者是因为药物调整不当，同时未及时就诊监测INR和调整剂量所致。还记得一位女性患者反复肉眼血尿，最后经膀胱镜检查证实有膀胱息肉。一位80多岁的老先生口服华法林指标控制一直不错，突然因为黑便、无力、头晕住进急诊室，当即发现为消化道大出血，后检查证实老先生得了胃癌。

华法林出血有哪些相关危险因素？

理论上讲，如果不存在血管病变或者病灶，单纯INR升高不会导致出血，但实际情况是华法林引起的出血与INR的高低有相关性，INR在4.5以上出血风险明显增加。在INR控制良好(2.0～3.0)的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤以及局部损伤(如溃疡病)有关。若在INR小于3.0时发生出血，应寻找相关危险因素，如血尿应筛查有无泌尿系炎症、感染、结石、肿瘤、息肉等。

导致出血的其他危险因素包括疾病方面的因素，如高龄、患病或者营养状况不佳、高血压控制不好、既往脑卒中病史、肝肾功能不全、贫血、既往消化道出血或者消化系统疾病病史、视力不好或者容易跌倒的患者；饮酒、INR波动过大、同时口服非甾体抗炎药如阿司匹林等。另外，用药依从性不好，如不按要求就诊和监测，随意自行调整药物剂量等，都是导致效果不好和出血的主要危险因素。

如何预防出血事件？

●仔细询问病史，全面查体和进行相应的物理检查与实验室检查，找出和处理可引起出血的潜在高危因素。

●按要求监测INR，根据INR 调整用药剂量。

●加强对医务人员用药和监测知识的培训，加强医护人员的责任心并提高服务水平，登记和定期随访每一位服药者，抗栓治疗最好在抗栓专业门诊，由专业医生统一治疗、管理和随访患者。

●最好能为患者提供有关用药和监测的手册， 提供出血等不良反应的初步处理建议。

●加强对患者及其家属的宣传教育，提高患者用药的依从性，避免药物的错服、误服和漏服。

●详细告知患者用药的注意事项，在饮食或环境发生明显变化、生病(如腹泻)、服用或停用某种药物、旅行、出现意外伤害等情况下，应及时通知或咨询负责医生，并遵医嘱及时就诊。

●教育患者在日常生活中注意避免外伤和其他引起出血的因素，如剃须引起皮肤切口等。

●如出现严重出血并发症或者出血不易停止，应及时与自己的医生联系或者及时到医院就诊。

2.皮肤坏死

华法林诱发的皮肤坏死是一种少见但较为严重的并发症，发生率约为0.01%～0.10%，具体机制尚不完全清楚，以下几种情况与华法林诱发的皮肤坏死有关。

初始剂量过大

华法林同时抑制凝血因子（II、VII、IX、X）和抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S)的活化。由于蛋白C和蛋白S半衰期明显短于II因子(凝血酶原)，在服用初期，抗凝蛋白下降速度明显快于凝血蛋白(尤其II因子)，而且剂量越大，蛋白C和蛋白S下降越快、越显著，因此会导致血液高凝状态，形成皮肤血管血栓，导致皮肤坏死，严重者还可以导致大血管内血栓形成和发生肢体坏疽。需要抗凝一段时间(4～7天)，II因子水平明显下降后，华法林才能起到真正的抗血栓形成作用。

抗凝蛋白缺乏

先天性或者获得性的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏。抗磷脂综合征患者也容易发生皮肤坏死。

肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导血小板减少症的治疗首先应停用肝素类药物，并以非肝素类药物替代抗凝。如果不伴血栓形成抗凝1个月；如果伴血栓形成，应至少抗凝3个月。初始抗凝不要使用华法林，有导致皮肤坏死的可能性，等血小板计数恢复正常(≥150×109/L)以后再过渡到使用华法林抗凝。

3.皮肤过敏或者皮疹

有多种临床表现，如风疹、斑丘疹等，主要症状是皮肤瘙痒，多无严重后果，医生常常给予患者维生素C治疗，往往有效，皮疹可以消失，或者瘙痒明显减轻，基本上不影响华法林的使用。

4.紫足综合征或者蓝趾综合征

一般发生在使用华法林后的第3～8周。突然出现的手指或足趾两侧及足底针刺样疼痛，皮肤呈紫蓝色，适当加压后变为白色，常有疼痛和压痛，脉搏往往正常，是使用华法林过程中发生胆固醇微栓塞的结果。

如果情况严重或者进行性发展，须停用华法林，改用其他药物(如低分子肝素)替代抗凝治疗。

5.骨质疏松和血管钙化

华法林不但影响凝血蛋白的羧化和活化，还影响其他维生素K依赖性蛋白，如骨钙蛋白、基质羧化谷氨酸蛋白的羧化，前者导致骨质疏松和容易发生骨折，后者造成血管、心脏瓣膜等组织钙沉积和钙化。

(图片2018年10月下载自百度网)