自拟疏肝软坚汤联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌疗效探讨

黄如意

厦门市第五医院中医科，福建厦门 361101

近年来，随着人类的生活环境以及生活方式的变化，恶性肿瘤的发病率正逐年增高[1]，肝癌是临床常见的一种恶性肿瘤之一，其发病率仅次于肺癌与胃癌，位居世界第三，死亡率位于恶性肿瘤中的第二位[2]。而我国是肝癌的高发地区，我国肝脏恶性肿瘤患者占全世界肝癌总人数的50%以上[3]。肝癌可由多种基础疾病引起，如各种原因所致的肝炎、肝硬化等，原发性的肝癌起病隐匿，恶性程度高，出现症状就诊时多已经发展至中晚期。研究显示[4]，肝癌的生成发展与血管的生成具有密切关系，使用抗血管生成药物可起到抑制肿瘤生长的作用，延缓肝癌患者病情恶化。阿帕替尼是目前临床已证实可抑制肿瘤血管的生成，发挥抗肿瘤作用。该院自拟的疏肝软坚汤具有疏肝解郁，软坚散结的功效，联合阿帕替尼治疗2015年11月—2017年11月在该院住院治疗的84例晚期肝癌患者取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取在该院科住院治疗的84例中晚期肝癌患者作为研究对象，根据治疗方法不同，分为观察组与对照组，其中对照组41例，观察组43例。对照组中男性患者29例，女性患者12例，年龄33～67岁，平均年龄（54.78±12.67）岁，病程 9～23 个月，平均病程（12.68±6.36）月，肿瘤平均直径（7.23±2.15）cm，入院时甲胎蛋白（AFP）平均水平（587.78±126.39）μg/L；观察组中男性患者30例，女性患者13例，年龄34～68岁，平均年龄（55.02±12.45）岁，病程 10～24 个月，平均病程（12.74±5.43）月，肿瘤平均直径（7.34±2.07）cm，入院时甲胎蛋白平均水平 （603.44±121.67）ug/L。两组患者的性别比例（χ2=0.01，P=0.923）、年龄（t=0.088，P=0.930）、病程（t=0.047，P=0.963）、肿瘤直径（t=0.239，P=0.812）以及甲胎蛋白水平（t=0.911，P=0.365）比较差异无统计学意义（P＞0.05），可以比较。所有研究对象及其家属均对该研究知情并签署知情同意书，该研究已通过伦理委员会审批。

1.2 纳排标准

纳入标准：①经CT、肝动脉造影、穿刺活检等检查确诊为肝癌[5]；②临床分期 III、IV 期[5]；③年龄在 30～70岁之间。排除标准：①对该研究相关药物过敏；②合并有严重的心肺肾等重要脏器功能不全；③存在慢性感染性疾病；④因精神异常导致无法配合研究；⑤纳入前1个月内使用过放化疗等治疗方式；⑥确诊怀孕的孕妇。

1.3 治疗方法

所有患者均进行常规的保肝、止痛、利尿消肿等对症支持治疗。对照组在此基础上口服阿帕替尼 (国药准字 H20140103，0.25 g)，0.75 g qd。 若出现不良反应可适当减为0.5 g qd或0.25 g qd若不良反应超过3级，停药观察并对症处理，好转后继续服药。持续治疗3个月。

观察组在对照组基础上加用自拟疏肝软坚汤 （柴胡、黄芩、生姜、半夏、牡蛎、昆布、海藻、莪术、三菱、党参、大枣、甘草等），根据患者的辨证情况进行适当加减以及调整用药剂量，1剂/d水煎，早晚饭后2次温服。每周对患者进行辨证调整方药，持续治疗3个月。

1.4 观察指标

①治疗3个月后采用RECIST 1.1评价观察两组患者的临床疗效：完全缓解：肿瘤消失持续1个月以上；部分缓解：癌肿体积缩小一半持续1个月以上；稳定：癌肿体积缩小不到一半或增大不超过25%；恶化：癌肿体积增大超过25%。临床有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数）/总例数×100.00%。②治疗3个月后观察两组患者的不良事件发生情况，包括蛋白尿、出血、、高血压等。③两组患者分别在治疗前及治疗3个月后采集空腹肘静脉血观察两组患者治疗前后的AFP水平。

1.5 统计方法

采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行统计分析，计数资料使用[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料采用（）表示，采用 t检验。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比

两组患者治疗3个月后临床疗效见表1，观察组有2例患者癌肿消失，达到完全缓解，总有效率为93.02%，对照组总有效率为75.61%，观察组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组患者临床疗效对比[n（%）]

2.2 甲胎蛋白水平对比

两组患者治疗治疗前AFP水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3个月后AFP水平均较前下降，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表 2 两组患者 AFP 对比[（），μg/L]

表 2 两组患者 AFP 对比[（），μg/L]

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2.3 不良事件发生情况

观察组各类不良事件发生情况均显著低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组不良事件的发生率显著高于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者不良事件发生情况[n（%）]

3 讨论

国内外多个研究显示[6-7]，肿瘤的生长与转移均与血管的生成相关，血管可源源不断的为癌肿输注营养，而癌细胞可借助血管向其他地方转移，而导致血管生成增加的主要原因是肿瘤患者体内的血管内皮生成因子异常增多。因此，在抗肿瘤的治疗中，抗血管生成是一种减慢或抑制肿瘤生长的重要方式。阿帕替尼是一种靶向药物，通过靶向抑制血管内皮生长因子受体-2的表达从而达到抗血管生成的作用，目前临床已用于肺癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤的治疗，均取得较好的疗效，能有效的延缓患者病情的恶化，改善患者生存质量，延长癌症患者的近期生存率。但阿帕替尼存在如蛋白尿、出血（消化道或其他系统）以及高血压等一系列的不良反应，对患者的服药依从性以及生活造成较大的困扰，中医药在辅助治疗肿瘤上具有较大的优势，近年来发现多种中药具有协同抗肿瘤的作用，同时可以减少放化疗的不良反应。

中医认为，肝癌的基本病机主要是肝郁气滞，淤毒内阻，治疗方式主要在于调理肝脾，疏肝理气，软坚散结[8]。该研究结果显示，使用疏肝软坚汤联合阿帕替尼治疗观察组患者，临床有效率93.02%，显著高于对照组有效率75.61%，差异有统计学意义（P＜0.05）。而宋锦添等人[9]单纯使用阿帕替尼治疗晚期肝癌患者的临床有效率仅55%左右，提示疏肝软坚汤可有效抑制肿瘤的生长，甚至缩小肝癌患者的癌肿大小，本院自拟的疏肝软坚汤是遵循中医肝癌的治疗原则所拟，柴胡与黄芩合用可疏通少阳气机；生姜半夏调节脾胃气机的升降；三棱、莪术破血行气、消积止痛；海藻、昆布具有软坚散结的作用；党参、大枣、甘草三药合用可补中益气扶正固本。全方具有疏肝解郁，破血行气、消积止痛软坚散结的作用，与阿帕替尼协同抗肿瘤，有助于肝癌患者病情的延缓。

研究显示，肿瘤患者使用阿帕替尼具有多种不良反应，其中以蛋白尿、出血、、高血压较为多见，若无法处理好不良反应，将严重影响患者的进一步治疗。不良反应方面本研究结果显示，观察组患者使用疏肝软坚汤联合阿帕替尼治疗，不良反应发生率18.60%，显著低于单纯使用阿帕替尼对照组患者的73.17%，差异有统计学意义（P＜0.05）。廖景升等人[10]使用阿帕替尼治疗晚期肝癌患者的不良反应发生率为88%，与本研究对照组结果相近。提示疏肝软坚汤加减可有效缓解患者蛋白尿、出血、高血压等不良反应。此外，通过检测两组患者治疗前后的血AFP水平，该研究发现阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者，可显著降低患者血AFP水平，且联合疏肝软坚汤加减治疗时，疗效更显著，与单纯使用阿帕替尼对照组患者相比，差异有统计学意义（P＜0.05），可能疏肝软坚汤与阿帕替尼具有协同抗肿瘤的作用，体现了中药抗肿瘤具有确切的疗效，但其中的现代医学机制尚有待进一步的研究。

综上所述，该研究使用自拟疏肝软坚汤联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者，显著提高了临床有效率，可缩小癌肿或使癌肿稳定，且降低血AFP水平，延缓患者病情恶化，同时减少了使用阿帕替尼的相关不良反应的发生率，提高患者服药的依从性，具有较大的临床使用价值，值得推广。