本院骨折内固定术后骨髓炎的治疗分析和回顾

张丽琼 田腊梅 盛长城(通讯作者)

655000曲靖市第二人民医院药学部，云南 曲靖1

550000贵州省人民医院药学部，贵州 贵阳2

近年来，随着骨折内固定术的不断应用，术后感染也日趋常见，据有关文献报道，骨折内固定术后感染的发生率0.4%～16.1%，平均约5%[1]。骨折内固定患者易出现髓内感染，若治疗不及时或治疗不当可逐渐转变为慢性骨髓炎[2]。就2017年骨折内固定术后骨髓炎的抗菌治疗进行评价并总结骨髓炎的特征和治疗。

病历资料

2017年收治行内固定手术患者249例，术后并发骨髓炎1例(0.4%)，男，38岁，无基础疾病，右侧胫腓骨下段骨折切开复位、髓内钉内固定术后1年。患者因右小腿肿胀、皮肤湿疹、皮肤4 处米粒大小窦道，有少许脓液，于2017年7月4日入院。入院C反应蛋白(CRP)、炎性标志物血沉(ESR)、血象、PCT 正常，余无特殊。入院10 d 后行内固定取出术、窦道切除、清创、VSD 负压吸引术。术中见右胫骨骨质形成8 mm×6 mm缺损，骨质内形成直径约6 mm空洞，深度达胫骨骨质内约4 cm，术中诊断右胫骨下段骨髓炎。术中骨组织送检微生物阴性。窦道分泌物培养出苯唑西林敏感金葡菌，自入院始先予青霉素800 万U，1 次/d 联合甲硝唑0.5 g，1 次/d 静脉滴注4 d；第5 天换用头孢唑林2 g，1 次/d，联合甲硝唑0.5 g，1 次/d，静脉使用6 d；手术当日换用头孢地嗪2 g，2 次/d，静脉使用19 d，好转出院。

讨 论

骨髓炎的临床特征：急性骨髓炎的局部症状如疼痛、皮温高、肿胀、充血和全身症状如发热、全身不适、无力等表现明显，常发生于初始感染后2 周。慢性骨髓炎常无全身症状和局部症状，临床症状无特异性，有时难以辨认。往往以骨组织的坏死、窦道的形成、局部红肿疼痛以及持续的溃烂流脓等为主要症状。疑诊案例应行生物标本组织学检查。骨活组织检查、软组织活检和死骨能证实骨髓炎的诊断；窦道标本和分泌物培养结果会出现假阳性，因其很可能为皮肤寄居菌[3]。该患者术中所见明确诊断骨髓炎，但窦道分泌物检出葡萄球菌可能为皮肤寄居菌。依据骨髓炎的分类[4]，该患者为慢性感染，即手术10 周以后出现的感染，致病菌多为低毒力微生物凝固酶阴性葡萄球菌。

骨髓炎的治疗：①治疗原则：骨髓炎的治疗与抗感染和外科清创两者关系密切。外科清创包括祛除死骨[5]、清除坏死组织，恢复血供；修复缺损，恢复功能；VSD 引流通畅。VSD 具有可吸血、吸液、清洁术区、保护创面等作用。慢性骨髓炎不推荐经验性治疗，应根据培养和药敏结果行全身治疗，慢性骨髓炎急性加重时按急性骨髓炎治疗[6]。②何时开始经验抗感染治疗：若患者神经系统检查正常和稳定，血流动力学稳定，建议微生物送检结果回报后行抗菌治疗。若患者血流动力学不稳定、脓毒症、脓毒症休克或严重并且进展的神经系统症状，建议开始经验抗感染治疗[7]。也有研究推荐麻醉诱导时即应经验予抗菌药物治疗，预防外科操作导致的菌血症，微生物标本送检后即应开始经验性治疗。Harry Dym等推荐术前就应经验性给予抗菌治疗[8]，因为培养和药敏结果需要几天才有结果。结合该患者术前情况即使用抗菌药物不适宜。③病原菌：骨髓炎主要常见病原菌是葡萄球菌、链球菌属、肠球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌、沙门菌、棒状杆菌、布鲁菌、埃肯菌属和念珠菌属，放线菌属、克雷伯杆菌属、拟杆菌属、梭形杆菌属、乳杆菌和嗜血杆菌也有报道[9]。其中金黄色葡萄球菌、肠球菌和铜绿假单胞菌是慢性骨髓炎的常见病原菌。文献表明革兰阳性细菌中[10]，金黄色葡萄球菌为主要细菌(64.5%)，其次为粪肠球菌(12.9%)。革兰阴性细菌中，大肠杆菌和铜绿假单胞菌均占19.6%。④抗感染治疗：骨髓炎的病理表现为骨质破坏及死骨形成，大量细菌菌栓滞留，发生骨坏死，局部充血、渗出及白细胞浸润，破坏骨组织及邻近骨髓组织，形成不断增大的局灶性脓肿，其脓液可沿不同途径扩散，破坏骨皮质，形成骨膜下脓肿，经骨小管系统进入骨髓腔，形成骨髓炎[11，12]。慢性骨髓炎患者骨坏死形成及病灶局部形成大量纤维结缔组织瘢痕，缺乏血供，不能有效地被吞噬细胞及抗生素所清除，即使较高的血药浓度，渗入病灶的药物也比较少，很难达到杀灭病灶内存活细菌的浓度[13，14]。因此治疗骨感染的关键是抗菌药物在骨组织中的穿透性及分布。具有骨组织/血浆高浓度比的抗菌药物如下：青霉素类药物，包括青霉素G、苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦；头孢菌素类，包括头孢唑啉、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟；氟喹诺酮类药物，包括左氧氟沙星、环丙沙星；其他如克林霉素、磷霉素、利福平、替加环素、万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁。青霉素类和头孢菌素类药物推荐使用剂量上限；克林霉素轻中度感染时应用0.6～0.9 g/d，重度感染可用0.9 g，8 h 1 次，或0.6 g，6 h 1 次[15]；对苯唑西林敏感的葡萄糖球菌(MSSA)首选苯唑西林或头孢唑啉；对苯唑西林耐药的葡萄糖球菌(MRSA)首选万古霉素，次选替考拉宁、达托霉素(6 mg/kg)，万古霉素的血清谷浓度需达到15～20 mg/L；对青霉素敏感的肠球菌首选青霉素G 或氨苄西林；对青霉素耐药的肠球菌首选万古霉素；链球菌首选青霉素G 或头孢曲松；沙门菌首选环丙沙星，有氟喹诺酮类禁忌者选择头孢曲松；铜绿假单胞菌可考虑选择头孢吡肟或头孢他啶联合氨基糖苷类，不推荐单用氟喹诺酮类；非产ESBLs 肠杆菌可选择头孢曲松、头孢吡肟；产ESBLs 肠杆菌可选碳青霉烯类、阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦、环丙沙星。对于难治微生物推荐甲硝唑、克林霉素、林可霉素、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、万古霉素与其他药物联合静脉治疗，保证血液和骨组织中的杀菌浓度。国内文献表明内固定术后慢性骨髓炎感染的一个重要特点就是出现了细菌生物被膜，生物被膜长在骨表面，产生抗药性和抗宿主免疫。研究表明几乎所有细菌均会产生物被膜。利福平和氟喹诺酮类药物分别能清除革兰阳性菌和革兰阴性菌形成的生物被膜[16]。Ana Lucia 等也证实利福平对生物被摸具有抑制作用，建议利福平和其他药物联用以增加抗菌活性，但利福平不能单独使用。案例中患者所使用的青霉素、头孢唑啉、甲硝唑品种选择适宜，但使用频次不当，因前两者为时间依赖性抗菌药物，而甲硝唑为短半衰期的浓度依赖性抗菌药物，均需3～4 次/d给药；头孢地嗪品种选择、频次不适宜，因其骨组织分布低；窦道分泌物检出苯唑西林敏感金葡菌，无联合用药指征。⑤疗程：骨髓炎慢性感染需要广泛的外科清创，移除任何埋植剂，抗菌治疗持续3～6 个月，通过监测ESR、CRP 和临床情况判定治疗是否有效。Elie F 等推荐对于布鲁菌导致的骨髓炎需要3 个月治疗疗程，其余微生物导致的骨髓炎治疗疗程6 个月。疗程依赖于患者依从性、临床进展和炎性标志物。

据此，该患者为慢性骨髓炎，患者一般情况好，内固定取出前用药不适宜，宜依据手术后骨组织培养结果针对性选药。窦道分泌物培养结果皮肤寄居菌概率大，不宜作为用药依据。