整合素应用于肿瘤疾病的研究进展

韩云雪

541001桂林医学院附属医院

整合素(Integrins)是一类糖蛋白受体，其存在于细胞膜表面，整合素分子家族能够介导细胞和细胞外基质(ECM)间、细胞和细胞间的黏附作用，其属于跨膜蛋白，还可以双向传导细胞和细胞外基质之间的信号，对细胞的各种生物学行为起到重要的调节作用[1]。整合素的名称最早是因为这一类分子在细胞和细胞外基质的黏附作用中起到主要的介导作用，此类分子能够使细胞附着于细胞外基质进而形成一个整体。整合素分子的组成包括α(ITGA)亚基与β(IGTB)亚基，两者通过非共价键的形式连接在一起，形成一个异二聚体[2]。不同种类的ITGA 和ITGB 亚基组合出了多种不同种类的整合素分子，这些整合素分子能够在各种生理和病理的状态下各自发挥出不同的功能[3]。整合素在人体内表达极为广泛，在大部分的细胞表面会表达出至少一种整合素分子。本文对整合素在肿瘤发病、进展和转移中发挥的作用进行了综述，希望对其他从业者有一定的参考意义。

整合素在细胞中的功能

整合素是建立在细胞与细胞之间、细胞与环境之间的双向信息传递和沟通的桥梁[4]，可以通过与细胞外配体的结合，将来自细胞外的相关信号传至细胞内部，使得细胞骨架重新组合排列，进而使相关基因表达、细胞分化等。对于细胞内的信号，也可以由整合素进行传导，进而调节整合素及配体的亲和力。例如，在胞外区整合素α3β1可以和对应的配体结合，之后通过细胞内骨架蛋白和胞内区的互相作用，既实现对细胞黏附的介导作用，又能够把细胞外基质中承载的相关信号由复杂的细胞信号通路传递到细胞核的内部，对细胞自身的基因表达产生特定的影响[5]。通过整合素的双向信息传导作用，会对细胞的命运产生不同的影响，甚至引起细胞的凋亡。

整合素在肿瘤细胞中的表达情况

整合素分子家族在人体正常细胞与肿瘤细胞中的表达情况差异较大。如在正常上皮组织细胞与良性上皮肿瘤组织细胞中，整合素αⅤβ6通常不表达或仅微量表达，而在组织细胞的重塑过程中，如有炎性反应或创伤时，整合素αⅤβ6的表达量会增加[6]。与正常组织和良性肿瘤相反的是，整合素αⅤβ6在乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌以及口腔鳞癌等上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞中，处于表达状态。整合素分子的表达与肿瘤细胞的类型也有关系，例如口腔鳞癌组织细胞中的整合素αⅤβ6分子的阳性表达率可以达到90%甚至更高，另外有研究表明[7]，该分子在肿瘤细胞中的表达强度与细胞分化的程度相关性较低。整合素α3β1分子在卵巢癌、肺癌、盲肠癌与乳腺癌细胞中的表达通常不显著，但在神经胶质细胞瘤、胃癌与黑色素瘤中有着显著地表达。整合素α1在胃癌细胞中的表达高于癌组织附近的正常胃黏膜，同时，在穿透浆膜层中的表达高于未穿透浆膜层中的表达，在分化较差的组织中表达高于分化较好的组织。

总的来说，不同亚型的整合素分子在肿瘤细胞中复杂多样的不同表达形式和其自身发挥的作用有着密切的关系[8]。在何种肿瘤细胞内表达何种亚型的整合素分子，在何种肿瘤发展阶段内表达何种亚型的整合素分子，有怎样的表达情况，都会受到非常精密的调控。

整合素与肿瘤细胞耐药的关系

当细胞毒药物等因素损伤肿瘤细胞后，其往往可以通过多种机制进行抵抗从而获得存活。经典的肿瘤细胞耐药机制如增加药物外流、减少药物摄入、改变自身新陈代谢与药物作用的靶点等[9]。但在实际应用中，还会出现一些难以使用上述机制解释的肿瘤细胞耐药现象。这些现象的存在说明肿瘤细胞对药物的敏感性下降可能不只是药物难以进入细胞内，可能还与细胞间黏附形成的生物信息网与细胞和细胞外基质间的相互作用有关。因为有这些信息的交互，使得全部细胞群体耐药性发生变化。另外，整合素与细胞凋亡之间有较为密切的关系。具体来说，当哺乳动物的细胞中缺乏足够的生存信号时，会引起细胞的凋亡现象。而肿瘤细胞之所以能够不断增长，也是通过抑制自身的凋亡作用来实现的。所谓的“生存信号”，一般是由细胞-细胞以及细胞-基质间的黏附作用来实现传递的。肿瘤细胞借助整合素的作用实现“生存信号”的相互传递，避免了自身的凋亡。除了传递“生存信号”，整合素本身的黏附作用使肿瘤细胞形成了一个整体，当有肿瘤细胞失去黏附时，也会因为细胞周围环境的改变引起凋亡。

在肿瘤细胞内部同时存在生存信号与凋亡信号，两者在肿瘤细胞内相互作用，当其中一方力量减弱时，会导致细胞向另一个方向分化。整合素参与激活了抗凋亡表型，并与下游的ERK、AKT、JNK等靶点共同作用，抑制肿瘤细胞的凋亡，与肿瘤细胞耐药性的出现有重要关系。

整合素与肿瘤血管的生成

肿瘤组织的生长离不开肿瘤血管为其提供的各种营养和氧气，同时肿瘤组织也因肿瘤血管而获得了转移的通道[10]。肿瘤血管的生成，一般包括内皮细胞移行、增殖、血管内皮基质的降解、出现管道化分支并形成新的血管环和基底膜等。在肿瘤血管的形成过程中，既存在肿瘤细胞不断生成释放出血管生成因子，激活邻近血管的内皮细胞增殖与迁移，还存在内皮细胞旁分泌的血管生长因子对肿瘤细胞的反向刺激，引起肿瘤细胞不断增殖生长。所以，在生产肿瘤血管的全过程中，肿瘤细胞、细胞外基质及内皮细胞间的黏附作用贯穿其中，起到了重要的作用。

有研究表明，多种整合素分子均在肿瘤血管的生成中发挥了独特的作用，常见的有整合素αⅤβ3、αⅤβ5、α2β1、α1β1等。当使用单克隆抗体对整合素进行特异性阻断后，肿瘤组织的新生血管数量明显减少。但是，目前整合素对肿瘤血管生成的确切作用机制尚不明确，还需要进一步的深入研究。有可能其作用机制与PKC、MAPK等信号通路有关。

整合素在肿瘤转移中的作用

肿瘤的转移是一个连续的、多步骤综合作用的过程，在肿瘤的转移过程中，有多种细胞因子和生长因子发挥了不同的作用。有研究表明，整合素分子能够受到多种信号因子的作用，例如血管生成因子、表皮生长因子等信号通路的作用，促进肿瘤的转移。经过研究发现，异常高标的整合素分子能够使EGF信号通路激活，使肿瘤原发灶中的肿瘤细胞增殖旺盛，也更容易发生转移。通过降低整合素的表达，也可以减少肿瘤原发灶处的增殖。这一作用机制可能通过整合素耦合相关蛋白并与EGFR形成对话，激活了EGF 信号通路，实现促进耐药的作用。另外，整合素能够直接或者间接地起到促进肿瘤细胞的上皮间质转化，还可以通过激活VEGF细胞信号通路实现诱导肿瘤血管生成的作用。这两点对肿瘤细胞的转移也有重要意义，特别是肿瘤血管的生成为肿瘤转移提供了“道路”。最后，整合素可以促使肿瘤细胞更容易穿透血管内皮中的屏障，帮助肿瘤细胞的转移。

综上所述，肿瘤作为目前人类尚未攻克的疾病之一，其发生与发展是一个受到多基因、多步骤、多因素共同调控的综合病理过程。肿瘤组织细胞所处的特殊微环境会通过多种调解机制对肿瘤细胞产生不同的影响。在这种微环境中，肿瘤细胞与肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与正常细胞间存在的黏附作用是产生这种微环境的基础。作为人类机体中的黏附分子，整合素分子在介导肿瘤细胞黏附、增殖、分化、转移、侵袭、信号转导等各个生命活动中起着极为重要的作用，对肿瘤血管生成也有重要影响。通过对整合素的不断深入研究，有助于人们攻克肿瘤细胞耐药性的难题，为肿瘤的分子靶向治疗提供新的思路。