心力衰竭标志物的进展

陈燚 张键(通讯作者) 秧茂盛

416000吉首大学医学院，常德市第一人民医院1

415000常德市第一人民医院老年病科2

416000吉首大学医学院3

心力衰竭是临床上各种心血管疾病进展到终末期的一种表现。目前已有多种生物标志物与心力衰竭息息相关，如脑钠肽(BNP)、N端前脑钠肽(NT-proBNP)、超敏C-反应蛋白、肌钙蛋白等[1]。近年来又发现了一系列新的生物标志物，为临床上心衰的诊断、预后提供了重要的参考价值。现就新发现的心力衰竭生物学标志物的相关进展做如下综述。

可溶性生长刺激表达基因2蛋白(ST2)

ST2是白介素-1受体家族的成员，当心肌细胞和成纤维细胞受到牵张刺激时，可被诱导表达，具有抗心肌肥厚和纤维化的影响。它是心肌细胞肥大和纤维化的标志，且不受年龄、肾功能损害和体重指数的影响，被认为在心力衰竭中有很高的应用价值[2]。PRIDE试验是第1个大规模临床研究评价急性心力衰竭患者sST2浓度的试验，该试验结果表明，急性心力衰竭患者中sST2水平高于非急性心力衰竭患者，且心衰症状的严重程度与sST2浓度有关[3]。在慢性心衰患者中，升高的sST2水平同样与严重的心衰病情及不良预后密切相关。国内张荣成等[4]随访1 244例心力衰竭住院患者1年，经多因素Cox回归模型分析显示：可溶性ST2水平与死亡率明显相关，每增加1个单位，死亡风险增加1.87倍。一项大型多中心针对慢性心衰门诊患者的临床研究结果显示，经中位数2.8年的随访，sST2明显升高的患者死亡率风险显著升高；而如果sST2水平下降，患者因心衰及心血管疾病再入院的风险降低，与sST2低水平有一定的相关性[5]。sST2对于慢性心衰患者的危险分层，其参考价值不逊于NT-proBNP，且能提供独立的额外价值[6]：sST2能评估心衰合并肾功能不全的患者的远期全因死亡率，这是因为其基线水平不受肾功能影响。然而，值得注意的是，虽然sST2不像BNP与NT-proBNP受年龄、体重指数、贫血或药物的影响，但会在哮喘、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒症、创伤、恶性肿瘤等疾病中异常升高，故在合并上述疾病时应结合临床特征及其他生物学指标加以鉴别[7]。

半乳糖凝集素3(Galectin-3)

近年来发现了一种新型炎症和纤维化生物标志物，即Gal-3。既往已有外国学者研究了Gal-3在心力衰竭中的作用，发现Gal-3对心力衰竭患者的危险分层、早期诊断、预后评估和治疗策略价值很大[8，9]：它能参与介导心肌纤维化和炎症，通过促进心脏成纤维细胞增殖及胶原沉积导致心室重构，进而导致心室功能障碍。De Boer等[10]发现：血浆Gal-3水平是心衰患者全因死亡和心衰再住院复合终点事件的独立预测因素。国内的研究也证实：在慢性心衰患者血清中Gal-3明显升高，高水平的Gal-3可能提示慢性心力衰竭患者的不良预后[11]。针对心力衰竭的大鼠模型研究发现，衰竭的心肌组织中Gal-3的合成增加，如果心包内给予Gal-3灌注也将导致心肌纤维化与心力衰竭的发生。研究结果显示：Galectin-3水平每升高3 mg/L，危险比率上升1.14%。Galectin-3作为炎性反应的重要介质，可以在心脏重构和心功能衰竭的病理发展中起着重要的作用[12]，近年来已成为欧美国家临床诊断和评估心力衰竭近期预后的新的生物标志物。2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南也将Galectin-3作为诊断和心力衰竭的预后指标(ⅡB，B类)。这种新型生物标志物正在临床上逐步应用。

血清胱抑素C(Cys-C)

Cys-C是一种碱性非糖基化分泌蛋白，它能自由通过肾小球，且仅经过肾小球滤过后完全代谢，不受种族、性别、年龄、药物或食物等因素影响，是一个理想的反映肾功能的内源性生物标志物。而肾功能不全是心功能不全的常见合并症，肾功能不全的严重程度与心力衰竭患者的病死率密切相关[13]，在美国每年有100多万患者因心功能不全而住院，心力衰竭患者无论有无肾脏病病史，均易发生肾脏功能不全。因此及早发现和治疗与心衰有关的肾损害与改善心脏功能同样重要。然而，目前常用的血清肌酐作为评估肾功能的情况在心力衰竭患者中可能是不可靠的，因为心力衰竭患者心输出量下降，常常伴有肾血流灌注不足、肌肉质量下降和恶病质，这可能影响血清肌酐的测定。因此Cys-C对心血管疾病，特别是对心力衰竭患者有重要的预测价值。Smith等[14]的一项Meta分析表明：大多数心力衰竭患者有一定程度的肾功能不全，与正常肾功能患者比较，其心脏死亡的相对危险度增加50%。此外，近1/3的心衰患者有中度至重度肾功能不全，5年后死亡风险增加2倍，死亡率＞50%。有研究证实[15]：Cys-C水平＞1.3 ms/L可以作为预测冠心病患者12个月内发生急性心力衰竭或者死亡的一项强有力的参考指标。该研究揭示了高浓度Cys-C可作为老年心力衰竭的独立危险因素。欧洲心脏病学会(ECS)已推荐将Cys-C作为评价心衰心血管事件风险及远期预后的指标之一。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)

NGAL属于脂质运载蛋白家族，由激活的中性粒细胞分泌。有研究发现在心衰的发病过程中，NGAL可能参与其中：其参与左室重构和炎性反应，从而引起心衰进展；在急慢性心衰患者的循环血液中NAGL水平明显升高，并与不良预后密切相关[16]。一项应用NGAL及脑钠肽预测心力衰竭患者预后的研究表明，纳入患者186例，发生终点事件(全因死亡率、30 d再住院率)的患者20例，其NGAL水平明显高于未发生终点事件的患者(134 ng/mL VS 84 ng/mL，P＜0.01)，研究显示在心力衰竭患者发生不良事件中，NGAL是一个强有力的预测因子，比单独应用脑钠肽预测价值更好[17]。Siasos等研究证实：相比于健康志愿者，心力衰竭患者有明显更高的NGAL水平，且升高程度与B型钠尿肽呈正相关，与LVEF呈负相关。这一结果提示，在心力衰竭诊断方面NGAL有重要价值，其甚至有可能成为心力衰竭患者心功能评估的指标。此外，研究发现，NGAL表达水平在存在胰岛素抵抗的DM患者中升高，提示NGAL可能与胰岛素抵抗导致代谢紊乱以促进心血管疾病的发生有关[18]。上述结果表明：在心力衰竭和动脉粥样硬化的过程中NGAL起着重要的作用，有望成为新的心脏损伤标记物。然而，NGAL除了在心衰心肌和动脉粥样硬化斑块中表达上调，还在其他多种细胞和组织中表达，特异性不强，因此在临床应用时可联合多个标志物进行综合评价。

甲状旁腺激素(PTH)

PTH由甲状旁腺主细胞分泌，主要参与机体的钙平衡。有研究显示，PTH与心血管系统的PTH受体结合后可引起一系列的病理生理变化：心率加快、心室增大、心肌收缩力降低，干扰心肌细胞能量代谢，随着病情的进一步发展，最终导致慢性心力衰竭[19]。国外有研究显示：低T3综合征对心肌梗死和心力衰竭病程有重要影响[20]。有研究结果表明[21]：PTH高于正常值上限3倍的患者有心肌损害加重的趋势，会加重心肌肥厚、血管钙化、心肌纤维化、动脉粥样硬化等，从而导致心脏舒张和收缩功能减退，最终导致心衰的出现。有研究者发现原发性甲旁亢患者的超声心动图表现为心脏舒张功能障碍[22]，并与PTH水平呈负相关，而在甲状旁腺切除后2年的患者心脏舒张功能得到显著改善。一项前瞻性临床研究还发现，PTH水平与心衰患者的全因及心血管疾病病死率相关，随着患者血清PTH水平的升高，心力衰竭的严重程度逐渐加重。这种相关性独立于其他已知的风险因素，如年龄、肾小球滤过率、左室射血分数等[23]。综上所述，心衰患者中PTH水平明显增高，且与心衰的严重程度密切相关，PTH可以作为心衰新的标记物。

近年来越来越多的心衰标志物被发现并应用到临床工作中。但也应看到，心衰生物标志物还远未达到我们所希望的“完美”：很多标志物受到心衰外的其他因素影响，其检测方法和正常范围尚未统一，仍需更多的临床试验来确定。多个标志物的联合测定，能更有助于提高心力衰竭的诊断与危险分层，是未来发展的一个重要方向。