益肾降浊冲剂对脾肾气虚夹湿浊型慢性肾脏病患者IFGF23、CFGF23及血磷的影响

陈 虹，陈 敏，郑 京

（福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指肾脏损害病史≥3个月，各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，包括肾小球滤过率（GFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常及影像学检查异常，或不明原因 GFR下降［＜60 mL／（min·1.73 m2）］超过3个月。根据GFR高低可以将CKD分为5期。成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）是新近发现的一种重要的调磷因子，是成骨细胞和骨细胞分泌的细胞因子，具有251个氨基酸，首先切除前24个氨基酸的信号肽链，随后通过多肽-N-乙酰氨基半乳糖转移酶3（GALNT3）的O-糖基化作用，成熟全段 FGF23（IFGF23）分泌入血［1］，接着降解成含氨基末端的肽段（NFGF23）和含羧基末端的肽段（CFGF23）。 FGF-23水平过高是CKD患者死亡以及非透析患者进展至终末期肾脏病的独立危险因素［2］。高磷血症是CKD重要的并发症，可增加患者的心血管疾病发生风险及死亡率［3］。早期干预可以显著降低CKD患者的并发症，延缓慢性肾功能不全的进展，提高患者的生存率。益肾降浊冲剂为我院的院内制剂，应用于临床十多年，对于改善CKD症状，延缓肾功能进展，保护残余肾功能等方面取得了一定的疗效。通过测定CKD 3～5期患者使用益肾降浊冲剂前后血清IFGF-23、CFGF-23及血磷的变化，对于在CKD晚期控制IFGF23、CFGF23水平，延缓CKD病情的进展和防止矿物质代谢紊乱等并发症的发生有重要意义。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］中脾肾气虚证、湿浊证诊断标准。脾肾气虚证：主症，畏寒肢冷，倦怠乏力，少气懒言，食少纳呆，腰酸膝软；次症，脘腹胀满，腰背部冷痛，大便不实，小便清长，舌质淡胖有齿印，脉沉弱。湿浊证：主症，恶心、呕吐，肢体困重乏力，食少纳呆；次症，脘腹胀满，口中黏腻不适，舌苔厚腻。诊断需具备主症2项或主症1项、次症2项即可。辨证时由至少2名中级职称以上中医师认定。

1.1.2 西医诊断标准 CKD诊断标准及分期参照文献［5］。

1.2 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②CKD 3～5期、非透析患者；③ 年龄20～70岁，男女不限；④ 患者精神正常，自愿加入该项研究并签署知情同意书；⑤ 停用一切可能影响疗效判断的药物4周。

1.3 排除标准 ① 纳入前1个月内有严重心、肝、肺功能障碍，恶性肿瘤，创伤史或手术史；② 急性肾衰竭，慢性肾脏病存在急性加重的因素，如未控制的高血压、血容量不足、感染等；③ 近6个月内服用免疫抑制剂；④ 原发性甲状旁腺疾病、甲状旁腺手术史；⑤ 妊娠期、哺乳期妇女和精神病患者；⑥ 过敏体质或对本实验药物过敏者；⑦ 已行血液透析、腹膜透析或肾移植治疗的患者。

1.4 一般资料 选择2015年9月—2017年12月在我院肾内科住院CKD 3～5期患者76例为治疗组，男 39例，女 37例；年龄 25～86岁，平均年龄（60.82±16.14）岁；其中慢性肾小球肾炎 35例，糖尿病肾病21例，高血压肾病12例，IgA肾病5例，高尿酸肾病3例；CKD分期：3期37例，4期30例，5期 9例；病程 10～960个月，平均病程（72.12±12.38）个月。

选择同期健康志愿者30例为对照组，经过三大常规、生化全套、心电图、胸部正位片、B超等检查，排除心、脑、肝、肾、肺及内分泌等脏器病变，其中男14例，女 16例；年龄 50～71岁，平均年龄（60.93±6.38）岁。2组性别、年龄比较，无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 研究方法

2.1 治疗方法

2.1.1 治疗组 ① 积极治疗原发病；② 优质低蛋白饮食，每日蛋白质摄入量0.6 g／kg体重，控制高血压、纠正贫血、纠正代谢性酸中毒、维持水电解质平衡、纠正高脂血症等CKD常规西医治疗；在此基础上加服我院院内制剂益肾降浊冲剂 （闽药制字Z06106052，每克含原生药 1 g），组成：太子参 15 g，茯苓 15 g，白术 10 g，黄芪 15 g，桑寄生 15 g，桑椹子 15 g，大黄 6 g，丹参 15 g，六月雪 15 g，车前子15 g，当归 6 g，益母草 15 g，怀牛膝 15 g，陈皮 6 g。服用方法：每次10 g，每天3次，每餐饭后30 min冲服，疗程4周。

2.1.2 对照组 无需治疗。

2.2 观察指标 分别于治疗前、治疗4周后清晨空腹抽血检查血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、磷（P）、IFGF23、CFGF23。 Scr、BUN、P 均使用 BECKMANC800全自动生化分析仪（美国Beckman公司）测定；IFGF23、CFGF23使用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定；内生肌酐清除率（Ccr）按肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式计算［3］。

2.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料采用卡方检验；计量资料属于正态分布的以（）表示，采用t检验；等级资料采用秩和检验。

4 结 果

4.1 2组 Ccr、Scr、BUN水平比较 见表 1。

表 1 2 组 Ccr、Scr、BUN 水平比较（）

表 1 2 组 Ccr、Scr、BUN 水平比较（）

注：与对照组比较，1） P＜0.01，2） P＜0.05；与治疗前比较，3） P＜0.01。

组别对照组治疗组分期3期4期5期n 30 37 30 9时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后Ccr／（mL／min）109.28±10.34 45.16±17.081）57.22±22.292）3）16.55±6.121）36.34±81.922）3）6.20±1.501）9.43±6.342）3）Scr／（mmol／L）57.13±8.72 172.80±46.281）144.78±47.672）3）411.23±126.761）338.75±109.132）3）874.70±193.481）709.47±271.492）3）BUN／（mmol／L）4.56±0.94 11.51±5.68 8.65±4.063）18.71±8.12 13.15±5.753）37.13±5.98 25.45±12.363）

4.2 2组IFGF23、CFGF23、P水平比较 见表2。

5 讨 论

5.1 CKD病人多表现为以脾肾气虚为本，水湿、浊毒、瘀血为标，为本虚标实之证。我院制剂益肾降浊冲剂以四君子汤为基础，选取黄芪、太子参、茯苓、白术为君药，具有健脾益气之功效；桑寄生甘苦性平，益肾养血，桑椹甘寒滋阴补血，二味药协助君药健脾补肾、益气养血，为臣药；大黄、六月雪、车前子利湿泻浊，当归、丹参、怀牛膝活血化瘀，为佐药；陈皮理气健脾助运，增强全方的功效，为使药。以上诸药合用，共奏补益脾肾、降浊祛瘀之功，主治脾肾气虚、浊瘀内阻之证。现代药理学研究表明：大黄主要成分为蔥醌衍生物及酸性多糖，蔥醌衍生物参与抗菌及促进肠道内容物的排泄，酸性多糖参与免疫调节及降低血脂的作用，共同改善氨基酸氮质代谢及脂质代谢，保护残存肾单位功能，改善机体营养状态，从而减轻尿毒症症状［6］；六月雪、车前子也可促进血脂代谢及抑制炎症反应［7］；黄芪、太子参、茯苓、白术健脾益气，能够增强机体免疫机能，促进骨髓造血功能进而改善贫血［8］。我院前期研究也表明益肾降浊冲剂在缓解慢性肾衰竭的症状、降低蛋白尿、保护残余肾功能、延缓肾功能进展、推迟透析时间等方面取得了肯定疗效［9］。本研究显示益肾降浊冲剂治疗后血Scr、BUN、P较治疗前下降，Ccr较治疗前升高（P＜0.05），提示益肾降浊冲剂能改善CKD 3～5期患者的肾功能，与前期研究相符。

表 2 2 组 IFGF23、CFGF23、P 水平比较（）

表 2 2 组 IFGF23、CFGF23、P 水平比较（）

注：与对照组比较，1） P＜0.01，2） P＜0.05；与治疗前比较，3） P＜0.01。

组别对照组治疗组分期3期4期5期n 30 37 30 9时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后IFGF23／（pg／mL）354.84±204.93 802.77±552.412）796.32±494.592）1159.23±1051.792）1485.30±1469.722）1735.52±1163.402）1760.45±1171.101）CFGF23／（pg／mL）192.04±83.96 348.33±427.982）317.11±385.472）408.26±430.312）464.92±497.162）757.14±620.882）613.09±517.852）P ／（mmol／L）1.11±0.09 1.28±0.241）1.13±0.192）3）1.48±0.411）1.34±0.322）3）2.32±0.571）1.57±0.582）3）

5.2 本研究结果显示：血清IFGF23、CFGF23水平在药物治疗前后无明显改变，与对照组比较，IFGF 23、CFGF23治疗前后均明显升高。有文献报道，高磷血症往往在CKD患者肾小球滤过率（GFR）下降至 25～30 mL ／（min／1.73 m2）时出现。 本研究结果显示：在CKD 3期血磷水平即有所升高，而在CKD早期为保持血清磷在正常范围，IFGF23代偿分泌增加，进而维持早期正常的磷水平［10］。IFGF23通过 C端与Klotho结合，通过N端与受体FGFR结合形成Klotho-FGFR复合物进而发挥降磷作用［11］；随着CKD病情进展，Klotho蛋白水平持续下降，FGF23逐渐增加［12］，FGF23-Klotho 轴失衡，Klotho 则不能提供充足的结合位点给逐步上调的FGF23，遂导致“FGF23抵抗”现象的发生，从而促使骨细胞及成骨细胞分泌FGF23增多。因此，FGF23水平在CKD早期阶段就已增加，在3期时FGF23已明显增高，其分解转化产生的IFGF23、CFGF23也明显增加。

随着病情进展，CKD患者GFR明显降低，一方面血磷滤过不足导致尿磷排泄障碍，血磷进而升高；另一方面由于Klotho蛋白在肾脏的表达进行性减少，IFGF23的C端与远端肾小管的FGFR-klotho复合体结合减少，导致其下调近端肾小管的钠-磷共转运体能力明显受损，使尿磷重吸收增多和排泄减少，最终引起血磷和IFGF23之间的负反馈调节障碍，形成恶性循环，导致血磷、IFGF23、CFGF23急剧升高。研究表明IFGF23是把双刃剑，早期发挥生理作用保持血磷在正常水平，晚期调磷作用失代偿，水平持续增高对CKD患者的心脏产生危害，增加死亡率［13］。

综上所述，益肾降浊冲剂可以延缓CKD的进展，改善肾脏功能，改善磷代谢。但血清磷、IFGF23、CFGF23水平在CKD晚期如何得到更好的控制，今后尚需更多的临床研究。