脑深部电刺激术治疗精神疾病临床研究中的伦理审查问题研究*

路绪锋,张 珊

(陆军军医大学基础医学院政治理论与人文社科系，重庆 400038，sanyidalxf@126.com)

1 脑深部电刺激技术在治疗精神疾病中的应用前景

脑深部电刺激术(Deep Brain Stimulation，DBS)是将电极植入患者脑内，运用脉冲发生器刺激其大脑深部的某些神经核，纠正异常的大脑电环路，从而减轻某些神经方面症状的手术治疗。DBS通过在脑内特定的神经核团植入电极，释放高频电刺激，从而抑制因多巴胺能神经元减少而过度兴奋的神经元电冲动，减低其过度兴奋的状态。该技术最早于20世纪50至70年代就已经应用于痉挛、小脑麻痹、癫痫等疾病的临床治疗[1]，但是由于当时定位技术落后、缺乏客观的疗效评价标准、在伦理方面存在重大争议等各种原因的影响，发展和应用一度裹足不前。直到20世纪90年代，随着对该技术的研究日益深入，特别是法国的研究人员揭示了该技术治疗震颤的安全性和有效性之后[2]，DBS技术的临床应用在越来越多的国家通过认证。如美国1997年批准了DBS技术的应用，我国则是1998年由北京天坛医院实施了首例DBS手术治疗帕金森病。但是由于费用较高，国内刚开始的手术量比较少，直到近年才有了较大的增长，而且开展手术的医院也主要集中在北京、上海等发达地区的高水平医院。

DBS的手术过程分以下步骤：安装立体定向头架-精确定位-植入电极-效果测试-植入整个系统。与永久性的不可调节和不可逆的损伤大脑的一些治疗方法(烧灼或放疗)不同，DBS技术具有以下优势：首先，是可逆的和可调节的，DBS并不破坏大脑结构，可以允许以后随病情变化而不断调节，长期控制不断发展变化的帕金森病症状。其次，DBS是可体验的。手术植入电极后，可通过临时刺激的方法，给患者和家属有几天的适应、体验和观察的时间，再决定最终和最佳的手术方案。再次，DBS是可发展的。手术保留正常脑组织的神经功能，为以后可能出现的新方法创造条件。最后，DBS是双侧的。比如帕金森病患者的双侧都会受到影响，但毁损双侧苍白球或丘脑，容易出现严重的并发症，而DBS则很少出现副作用，这也是患者乐于接受该手术治疗的重要原因[3]。

随着相关技术的发展和进步，DBS技术正在被尝试用于其他运动障碍性疾病，例如：特发性震颤、扭转痉挛、梅杰氏综合征、痉挛性斜颈、抽动秽语综合征及舞蹈症等，比如美国已批准用于强迫症，同时阿尔茨海默病及成瘾性疾病的治疗研究也正在进行中。国内的医院也开始尝试将其用于抑郁症、强迫症等精神疾病的治疗。DBS技术在国内发展的20年间，手术水平和临床应用取得了较大的进步，有的治疗水平已经达到国际水准，甚至已经开始对某些疾病进行开创性治疗。但是在看到这种进步的同时，也应该看到，DBS手术虽然是微侵袭性的，但对技术和设备的要求较高、手术操作过程复杂，也会有并发症发生。如上海长海医院对帕金森患者术后的跟踪发现，还是存在一定程度的副作用，比如电极放置不准需重新调整的2例，刺激电极与皮下导线连接处头皮切口破溃1例，胸部脉冲发生器植入处皮下感染1例，记忆力轻度减退2例，情绪改变7例，肢体异动19例，睁眼困难1例，没有发生明显的致残性永久并发症和不良反应[4]。这说明直到目前，DBS技术的作用机制由于其复杂性还没有被人类完全揭示，而且新的问题也在不断产生。比如DBS是否具有神经元保护作用，是否具有更广泛的应用范围，是否具有更好可供选择的替代疗法，这些都是值得我们进一步研究和思考的。

2 脑深部电刺激术治疗精神疾病临床研究中的伦理问题

既然DBS技术在治疗强迫症、抑郁症等精神疾病上的疗效和副作用尚不完全明确，那么当前在临床上对精神疾病患者实施的相关治疗就还属于临床试验或临床研究的范畴。《中华人民共和国精神卫生法》规定，国家鼓励和支持开展精神卫生科学技术研究……提高精神疾病预防、诊断、治疗、康复的科学技术水平。因此，为了那些尚未找到替代疗法的10%～20%癫痫、抑郁患者的健康[5]，开展相关临床研究，深入探究其治疗机制，并评估其可能产生的负面影响是非常必要的。但由于技术和治疗对象的特殊性，这项研究和其他医疗新技术的临床研究相比，面临更多的伦理问题。

2.1 风险收益评估中的伦理问题

《赫尔辛基宣言》明确规定，所有涉及人体受试者的研究在实施之前，必须对参加研究的受试者，就可预见的研究风险和负担，与带给他们的可见益处对比后进行谨慎评估，只有当预期受益大于风险时，才应开始和继续该项临床试验。DBS技术对精神疾病的研究性治疗具有广阔前景，但由于DBS技术要对人脑实施侵入型手术，而其副作用尚不完全明确，因此在进行试验的时候，研究者必须坚持“患者的健康是我们的首要考虑”这一临床研究中最重要的伦理原则，在评估风险受益比的时候，始终将受试者的健康利益放在优先地位，确保受试者在研究中得到的收益大于受损害的风险。

2.2 受试者招募的伦理问题

为了探索DBS技术对强迫症、抑郁症等相关疾病的作用机制，临床研究人员需要招募相应受试者参与临床试验，但对精神疾病患者招募的伦理问题要远远多于普通患者。被招募的精神疾病患者如果来自医疗机构，发出招募的研究者可能同时是精神疾病患者的主治医生，诊疗中认为其符合研究条件，发出邀请让患者自愿参与研究。这种招募表面上看来患者具有自主决定是否参与的权利，但因为精神疾病患者通常对医生存在心理上的依赖，这种感觉可能对受试者的自主决策产生干扰和影响，担心拒绝将遭遇主治医生的不公平对待，从而不得不表示同意参与试验。被招募的精神疾病患者如果来自公共福利机构，招募的方式也是一个非常复杂的问题。如是否需要将取得公共福利机构的先行同意作为招募的条件，患者被招募后以何种方式参与临床研究等。因此，对于处在弱势地位的精神疾病患者来讲，其利益要受到特殊保护，对招募程序必须严格规范地进行审查。

2.3 精神疾病患者的知情同意能力问题

医生或者实验人员应该告知参与者与试验相关的信息，以便保护其正当利益，这是临床研究中的知情同意原则。知情同意是保障受试者权益的重要措施，包括知情和同意两个方面的内容，每位受试者必须被充分告知研究目的、方法、资金来源、任何可能的利益冲突、研究人员的机构隶属关系、研究预期的获益和潜在的风险、研究可能造成的不适、试验结束后的条款以及任何其他相关的信息。潜在的受试者必须被告知参加和退出研究均是自愿的，必须告知潜在的受试者，他们有权拒绝参加研究，或有权在任何时候撤回参与同意而不受报复。实施充分知情同意的前提是患者具有完全的行为能力。但对于针对精神疾病患者的临床研究来说，研究对象本身就是行为能力有所欠缺的人。参加研究的一部分患者有能力理解研究性质和研究风险，并有能力做出是否参与临床研究的自主决定，但如何确定他们的行为能力是一个复杂的过程。另一部分患者没有能力或者能力不完全，不能做到充分知情同意，如何取得监护人的同意也是招募者必须解决的问题。既要充分保证受试者的知情同意权，又要使研究顺利开展，这是DBS用于精神疾病治疗临床研究最主要的伦理矛盾。

3 伦理审查要点

虽然我国对医疗新技术研究还没有出台专门的伦理审查标准，但是参照《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法》和《药物临床试验伦理审查工作指导原则》有关要求，结合DBS技术特点，伦理委员会在进行伦理审查时应该把握以下重点：

3.1 对受试者招募程序的审查

重点审查招募方式和过程是否规范。由于很多抑郁症、强迫症患者长期受到疾病困扰，非常渴望接受治疗，容易受到虚假招募信息的欺骗。因此，要重点审查相关研究招募过程中，招募材料有无夸大研究受益或潜在受益、低估研究预期风险的虚假宣传；是否含有物质奖励等诱导性语言；是否存在医生对其经治得患者由于医疗依赖关系而造成的选择干扰；招募精神疾病患者的方式和过程是否存在使患者及其家庭因参与研究受到社会歧视的风险。

3.2 对风险受益比评估的审查

评价风险与受益比是否合理是伦理审查中必须做出的主要伦理判断。由于DBS技术在治疗精神疾病的作用机制和副作用尚不完全明确，因此对受试者进行相应的电极植入手术，就意味着患者可能在获取治疗受益的同时，必然承担相应的风险。伦理审查要重点把握两个方面：

一是伦理委员会要审查研究人员在确定风险受益比的时候是否具有可靠的依据。重点关注研究人员是否根据精神疾病的具体类型以及研究资料、临床经验以及受试者特征情况对研究风险的影响因素进行科学评估，确定实施DBS技术对受试者的可能受益和风险情况，特别是要重点考虑潜在的负面效应是否被充分发现。原则上，只有DBS技术比现有可及的治疗手段具有更好疗效，或者至少具有相同的疗效而风险更低的情况下，才能批准研究实施。特殊情况下，对受试者没有直接受益的研究也并非完全禁止，前提是伦理委员会必须评价试验风险相对于社会的总体预期受益而言是否合理，在这种情况下，如果有充分知情、能够完全认识研究的风险和受益的自愿受试者为了无私的理由，伦理委员会可以批准研究实施。

二是实现对风险受益的跟踪审查评估。DBS技术不同于其他技术的一个特点是，植入电极后要长期携带，并且期间要根据病情发展调整CPU的工作频率和电压。这对伦理委员会的跟踪审查特别是对风险受益的跟踪审查提出了更高要求。因此，应该在初次审查时根据DBS技术试验的特点和风险程度确定合适的跟踪审查频率，要求研究者按时提交报告，定期跟踪审查报告信息，尤其是试验的进展和可能影响研究风险与受益的事件，应要求研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明，并审查其是否影响试验的风险受益。

3.3 对知情同意实施情况的审查

对知情同意实施情况的审查，除了遵循一般的审查程序之外，还要特别关注由DBS技术特殊性可能引起的问题：

一是重点审查知情同意书包含的信息是否客观全面。由于DBS技术在精神疾病研究中的诸多机制尚不明确，可能会给研究者提供各种告知不全面和不精确的理由。因此要特别关注研究者在告知临床试验信息的时候是否选择性披露有益信息，而掩盖潜在风险，是否存在对风险程度进行“风险很低、几乎没有风险”等笼统的诱导性概括，如果可以，要求研究者必须清楚说明副作用发生的概率，最好能以准确的数字进行描述。

二是对知情同意书用语规范性的审查。由于DBS技术相关术语比较专业，而且是从英文翻译过来的，因此伦理委员会应对其中过于专业化、晦涩难懂的用语，以及不符合中国用语习惯而易引起误解的翻译表述，进行修改，以有利于患者及其家属的理解。

三是对知情同意书签署情况的审查。由于精神疾病患者的精神状态和自主决策能力具有不稳定性，会随着疾病发展、治疗作用、家庭状况及其他因素而波动，因此，审查知情同意书的签署情况应该关注两种情形：对于具有知情同意能力的精神疾病患者，应由其本人签署，并且研究团队要提供患者具有知情同意能力的相应证明；对于没有知情同意能力的患者，即有明确的证据表明其患有影响推理或判断能力的严重精神疾病，或由于精神疾病并且恶化而暂时丧失能力的患者，则需要征得其监护人同意，以维护精神疾病患者的合法权益。而且，要定期对这类患者的知情同意能力进行再评估，当这类患者有能力作出决定时，还必须征得其本人的同意。需要特别指出的是，对于已经由公共福利机构托管的精神疾病患者，研究人员需要获得该机构授权才能允许患者参加研究。

3.4 对受试者权益保护措施的审查

伦理委员会要审查研究者对受试者权益的保护措施是否全面有效，尤其要注意容易被忽视的要素是否完备：研究人员资质、发生紧急情况时的救治方案、隐私保密方面。

一是对研究人员资质的审查。由于DBS技术涉及人的大脑，属于容错率极低的高难度手术，成功手术尚且具有一定副作用，手术失败的后果更是不堪设想。因此，从维护受试者权益的角度出发，伦理委员会应该严格审查研究人员的资质，确保研究中每一个环节的科学性和必要性，尤其是要确保DBS 技术的侵入性检查和手术不能给受试者造成不必要的伤害，最大限度地确保研究中的手术成功率。

二是对有效的风险防范预案审查。当受试者的健康受到威胁时，确保有足够的医疗措施特别是风险防范措施和处置预案作为保障，使受试者的健康利益损失降到最低。

三是受试者隐私保护情况的审查。由于社会文化背景的影响，精神疾病患者具有比普通人更迫切的保护个人隐私要求，因此，在开展研究的过程中研究人员要特别注意对受试者隐私的保护，这样也更加有利于研究的顺利开展。