涉及人类遗传资源研究的医学伦理审查挑战与困境*

朱 玲，徐新杰，王焕玲，白 桦，黄 辉**

(1中国医学科学院北京协和医院科研处，北京 100730，13241456626@163.com；2中国医学科学院北京协和医院中心实验室，北京 100730;3中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心，北京 100730)

人类基因组计划的完成开启了组学时代。各国将生物医药科技与产业的发展作为战略重点，例如：2012年美国出台了《国家生物经济蓝图》，推动生物经济快速增长；奥巴马2015年的国情咨文将精准医疗列为国家重点发展项目；德国于2013年7月发布生物经济战略；英国政府2013年发布了“十万基因组计划”的医学科研项目，拟通过对基因组进行测序，以有效确定引发癌症和其他疑难疾病的基因；俄罗斯实施了“俄罗斯联邦至2020年生物技术发展综合计划”，旨在建立起具有全球竞争力的生物经济板块。我国也将生物技术作为科技发展的五个战略重点之一，将生物产业列为七大战略性新兴产业之一。与此同时，个体化医疗改变疾病诊疗模式，并推动医药产业变革，利用测序技术进行疾病诊疗已列入相关规划中。如英国提出“生命科学战略”新举措推广患者基因组测序计划，并成为世界上第一个将DNA测序技术引入主流医疗体系的国家。

人类遗传资源是孕育尖端生物科技的知识宝库，人类遗传大数据是精准医学的基石、生物医学样本库是转化医学的实践、遗传多态性是破解种族易感的钥匙。生物科技的进步离不开人类遗传资源的支撑。自2016年10月起，我国涉及人类遗传资源的研究项目数量激增，以北京市某三甲医院为例，2015年及之前的十年间共获批人类遗传资源项目47项，仅2016年一年获批项目数量便达到了40项，2018年更是翻了近两倍，达到76项。与此同时，其医学伦理审查及受试者保护越来越被重视，也暴露出许多的问题，为医学伦理审查带来新的挑战。

医学伦理的发展，是不断完善的过程，临床研究的伦理审查正不断被国际标准化。以药物、医疗器械上市注册为目的的常规干预性临床试验的伦理审查相对成熟和规范，而涉及人类遗传资源的科学研究的伦理审查目前仍处于摸索阶段，相关的法律法规及操作规范尚不成熟。人类遗传资源自身特性也决定了相关研究进行伦理审查的挑战和难度。本文将从人类遗传资源的属性和伦理特性、医学伦理审查的挑战进行论述，并在此基础上提出解决相关伦理困境的思考与建议，以期为构建成熟完善的人类遗传资源伦理审查体系提供帮助。

1 人类遗传资源的属性及伦理特性

人类遗传资源是指含有人体基因组、基因及其产物的器官、组织、细胞、血液、制备物、重组脱氧核糖核酸(DNA)构建体等遗传材料及相关的信息资料[1]。

人类遗传资源是人格权利和财产权利的复杂组合，具有物质和信息的双重属性[2]。遗传信息几乎反映了生命体的全部秘密，对遗传资源的研发和使用会涉及遗传资源受试者的人身权和隐私权，同时存在于个人身上的遗传信息与家族、特定地区人群甚至种族部落相关，即具有血缘关系的亲属或同一地区具有相同遗传表型的利益相关人[3]，例如罕见病或家族性遗传疾病等。

2 医学伦理审查所面临的主要挑战

有学者主张开展涉及人类遗传资源的项目需要遵循的伦理原则包括事先知情同意、无伤、公平、正当原则[4]。笔者也认同。事先知情同意制度(Prior Informed Consent，PIC)始于1989年的《巴塞尔公约》，并在1992年通过《生物多样性公约》正式被引入遗传资源保护领域。事先同意制度主要适用于医疗、危险物质跨界流动、生物安全和生物遗传资源保护四个领域[5]。无论从国家的宏观层面还是从医学研究的微观层面，涉及人类遗传资源的活动均践行这一原则，如我国科学技术部对涉及人类遗传资源的研究活动进行的审批，属于行政许可，是国家行为，只有在获得国家的同意后方可开展有关研究；医学研究中入组受试者之前需要先充分使之“知情”，在此基础上“同意”参与研究。公平、无伤、正当原则贯穿于研究的全过程，包括但不限于方案设计以及获取知情同意。重点与难点在于如何落实知情同意。

2.1 如何落实知情同意

《贝尔蒙报告》中公认的同意过程应包括三个因素：信息、理解及自愿。传统的知情同意是个体在进行诊疗或参加研究前的事前同意或过程中重要事宜的知情同意。分为知情同意的过程和知情同意书文本的签署两个阶段。个体通过与临床医务人员或研究者对知情同意书文本的解读，充分的了解相关信息后，自主作出临床决策[6]。而采集带有遗传信息的样本(如基因样本)时也同样必须告知提供者并征得其同意[7]。有学者归纳出知情同意应包括实验性质以及目的、检测步骤、检测对个人及家庭的风险、对他人和科学的好处、检测结果对逾期和正确遗传咨询的不确定性、检测过程中伤害事故的承担者与解决途径、个人撤回权利、个人及家庭享受检测中以及检测后的医疗卫生服务的权利[8]。

当遇到如下情形时，传统的知情同意面临挑战。首先，如果遗传资源不仅涉及个人利益，可能涉及其他相同遗传信息携带者，特别是家族或地区典型、罕见疾病的基因关系到家族或地区其他人的隐私或利益，研究结果可能对于家族、特定地区人群，甚至种族部落产生不利影响(例如基因歧视)，那么不仅仅要征得提供者本人的同意，同样也要征得利益相关人的同意[9]。然而，当家族成员意见不一致，或家族意愿未必能代表个体的利益诉求时，研究该如何开展？如何权衡个体的决定权利与家族的决定权利？这是一个需要深入探讨的问题。目前，包括我国在内的大多数国家尚未在立法层面予以回应。

其次，以基因为导向的探索性研究，在研究之初，研究方案尚不明确，在签署知情同意后研究方案有较大变化，此时补充签署知情同意书带来很大的难度，包括无法与样本提供者取得联系(联系方式变更甚至死亡)、甚至不知道样本提供者的真实身份(如原始遗留或待处理的废弃样本)。基因研究为目标的科学研究是否允许概括知情同意，是学界争议的焦点。支持概括同意的学者认为该策略并不意味着不尊重自主，只要满足三个条件(即对个人资料进行保密、保证提供者有权撤回同意和新的研究经伦理委员会批准)就可以实现对提供者自主性的保护[10]。反对概括同意的学者则认为，只有具体同意才能真正体现对遗传资源提供者的尊重[11-12]。

生物银行(biobank)主要是指标准化收集、处理、储存和应用健康和疾病器官、组织、全血、血浆、血清、体液或经处理过的衍生物如DNA、RNA、蛋白等以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意、伦理批复等资料及其质量控制、信息管理与应用数据系统[13]。生物银行作为海量生物样本与信息的存储库，是开展大数据、大科学研究的基础平台，为科学研究者所知、所用，这就需要进行数据共享[14]。数据共享势必会给生物银行样本/数据提供者的个人隐私权保护带来挑战，人的样本/数据承载着生命的密码和独一无二的信息，基于这种特殊性，一旦造成信息不当公布甚至泄露，特别是基因隐私相关的信息，则会导致严重的社会不良后果，如歧视、区别对待等。

通过检索文献，英国生物银行、加拿大生物银行以及爱沙尼亚生物银行对遗传资源提供者均采取概括同意。英国生物银行的捐献者只要同意将其人体组织样本和信息用于符合生物银行既定目的的研究即可，并不要求是某一具体的研究[15]。爱沙尼亚生物银行捐献者同意将其样本用于遗传研究、公共健康研究、统计目的和其他符合法律规定的目的，并签署知情同意书；同时有权利在其数据被编码前撤回同意、在数据加密后要求销毁本人的数据信息或用于解码其个人数据信息的密码。而在欧洲基因组学和遗传流行病学网络队列研究项目中，概括同意与具体同意各占一半[16]。2011年美国修订了《受试者保护通用法则》，不再对样本是否有身份标识区别对待，同时提出了“泛知情同意”(broad consent)和“排除审查”(exclusion)的概念，并详细阐述了豁免知情同意的条件[17]。“泛知情同意”的概念与概括同意有相似之处，《受试者保护通用法则》规定泛知情同意的告知内容包括：①哪类研究机构将使用样本、开展何种研究及可能获知的信息；②如暂时无法获知会使用到哪些样本研究的具体信息及研究目的也应告知受试者；③样本及产生的数据可能被多家研究机构共享[18]。此次修订对于我们做好涉及人的研究的伦理审查提供了启示和开拓思路的空间。综上，涉及人类遗传资源的研究能否能够使用概括同意，需要综合考虑实操的技术难度与伦理原则及内涵，在使用概括同意的情形下(如在作出同意时还不能明确具体研究计划)应当考虑对收集单位/者的监管，以及考虑对研究计划的跟踪审查，尽可能保护提供者。

2.2 如何落实受试者保护

受试者的权益、安全和健康应当高于科学利益，除非具有重大的社会公共利益以及研究者自愿成为受试者，任何凌驾于受试者保护之上的研究都很难得到伦理辩护。在审查涉及人类遗传资源的研究项目时，另一个突出的伦理挑战是受试者的保护问题。

首先，人类遗传资源涉及受试者本人的隐私，特定情形下关乎特殊地区或特定人群的群体隐私和利益，因此在研究和使用过程中，务必要遵循保护受试者身体健康及遗传关系人隐私权的原则。其次，针对特定研究目的而言，人的遗传资源只能使用一次，因而在研发中一次性转移了使用价值[7]。对于遗传资源衍生的专利权益一无所知，甚至于使用由自己提供的遗传资源所衍生的专利仍需支付高昂的费用。信息不对称导致的利益分配不对等十分不利于受试者的保护。

受试者保护除了注重隐私权保护外，还应当关注受试者的获益。有学者提出，在涉及人类遗传资源的研究过程中，受试者保护应遵循公平互利原则，即双方分享研究产生的成果与利益，保证受试者能从专利带来的经济利益中获得合理份额，如一次性给予受试者一定的经济补偿，例如获益方应提供一定百分比(1%～3%)的年利率回报受试者[7]，或者受试者比社会公众有优先使用成果的权利，例如可以免费获得应用项目研究成果而制造的药品[19]；抑或给予受试者所在国家免费的非许可专利权等[20]。

3 建议与展望

基于人类遗传资源的研究与日俱增(特别是国际合作激增)的现状，一方面要博采众长，发挥国际合作的优势；另一方面要注意保护人类遗传资源的不合理外泄，避免共同体安全及利益受损。

第一，健全现有法律体系，提升人类遗传资源管理文件的效力层级，由部门规章提升到行政法规甚至法律法规的层级，以体现国家对人类遗传资源利用与开发的重视。

第二，完善人类遗传资源管理的条款及规定，将知情同意法律化。虽然现行《人类遗传资源管理暂行办法》中也有关于知情同意的相关规定，但已落后于当下生命科技发展的步伐。建议将知情同意原则作为法律原则予以规定，区别于其他伦理原则，以法律的刚性加强知情同意原则的支持与评价[21]。

第三，完善伦理治理规范，利用规范的灵活性对不宜写入法律的有关内容进行约束，协调个人、家族、群体知情同意的关系，界定同意的主体；对概括同意与具体同意作出指导性规定。同时将公民的隐私权适当作扩大化的解释，基因信息同属于个人的隐私权范畴。

除此之外，应明确规定权利主体及人类遗传资源开发利用所衍生权益归属问题，遗传资源保护与技术共赢“两手抓，两手都要硬”。对于我国有一定技术基础的领域，可通过合作开发模式共享权益；对于我国有较强基础的领域，单独开发并独享权益[22]。同时，应积极参与国际范围内的遗传资源保护与开发，增加国际话语权和影响力，参与涉及遗传资源利益分享规则的制定。

4 小结

在精准医疗的大背景下，涉及人类遗传资源的研究必然会增加，不同国家间开展的国际合作也逐步由浅入深。我们要深刻地认识到人类遗传资源的重要性及双重属性，积极应对医学伦理的挑战，始终将充分的知情同意原则作为伦理的基本原则。通过完善法律法规、细化伦理审查规范，逐步构建成熟的人类遗传资源伦理审查体系，落实知情同意，处理好各方关系；通过宏观、微观层面多项措施，做好受试者保护与利益分配。