急性缺血性卒中患者溶栓治疗早期神经功能改变相关因素及对预后的影响

张万里 夏念格 程一帆 陈思砚 王贞 张征 邵蓓

脑梗死患者接受静脉溶栓治疗后最初的24h内常发生颅内出血转化或者神经功能改变。因此对于急性期接受溶栓治疗的脑梗死患者，密切观察和及时诊治显得尤为重要[1]。此类患者若出现早期神经功能改善或者恶化，将大大影响其远期预后[2-3]。既往的研究表明，年龄、血压以及心房颤动等因素均影响静脉溶栓治疗脑梗死患者的远期预后[4-5]。目前大部分研究主要集中在静脉溶栓的远期预后及其影响因素，国内关于溶栓后24h内患者病情变化的数据较少。本研究收集接受静脉溶栓治疗的脑梗死病例[6]，探讨影响静脉溶栓早期神经功能变化的相关因素以及早期神经功能的改变对预后产生的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2008年10月至2013年10月在温州、台州和丽水的6家三级综合医院神经内科急性脑梗死患者151例（温州医科大学附属第一医院61例，台州市第一人民医院38例，丽水市中心医院19例，台州市立医院15例，台州医院10例，温州市中心医院8例），其中男 95 例，女 56 例，年龄 32～86（64.3±11.6）岁，溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为12（8，15）分，发病至溶栓时间（184.8±47.7）min。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）临床诊断为脑梗死，且存在相应的神经功能缺损体征；（3）症状出现后，均在4.5h内接受重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA，国药准字：S20110051，德国勃林格殷格翰制药有限公司生产）静脉溶栓治疗；排除标准参见中国急性缺血性卒中诊疗指南[7]。根据静脉溶栓治疗后24h神经功能改善或者恶化标准进行分组：（1）早期神经功能改善（early neurological improvement，ENI）定义为24h NIHSS评分较溶栓前下降≥8分或者NIHSS评分下降至0或1分[2，8]，并据此将病例分为ENI组和非 ENI组；（2）早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）定义为24h NIHSS评分较溶栓前增加≥4分[3]，并据此将病例分为END组和非END组。本研究通过温州医科大学附属第一医院伦理委员会的批准，患者本人或亲属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 各组一般资料比较 所有的患者均在溶栓前行头颅CT检查（美国GE公司LightSpeed PRO 16层螺旋），且在溶栓治疗后24～36h复查头颅CT。颅内出血转化定义为溶栓治疗后24～36h复查颅脑CT提示存在颅内出血。比较ENI组和非ENI组、END组和非END组患者的性别、年龄、发病至溶栓时间、高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟、卒中史/短暂性脑缺血发作（TIA）、抗血小板治疗、心房颤动、冠心病、收缩压、舒张压、溶栓前血糖以及颅内出血转化。

1.2.2 各组各个时间点的NIHSS评分比较 比较ENI组和非ENI组，END组和非END组基线、溶栓后2h和24h的NIHSS评分。

1.2.3 随访及预后评估 由神经内科专科医师通过电话或门诊复诊随访记录溶栓后90d的预后，采用改良Rankin量表（mRS）评估，溶栓后90d良好预后定义为mRS评分0或1分。症状性颅内出血转化定义为在颅内出血转化的患者中，其颅脑CT证实与患者病情恶化存在时间相关性的颅内出血，且NIHSS评分增加≥4分[9]。比较ENI组和非ENI组、END组和非END组患者的溶栓后90d mRS评分、溶栓后90d良好预后、死亡以及症状性颅内出血转化。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数及四分位数表示，组间比较采用两独立样本秩和检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。对单因素分析中P＜0.2的因素纳入到logistic回归分析，探索影响静脉溶栓早期神经功能改善和恶化的相关因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ENI组和非ENI组、END组和非END组患者的临床资料比较见表1和表2。

表1 ENI组和非ENI组患者的临床资料比较

表2 END组和非END组患者的临床资料比较

由表1可见，与非ENI组比较，ENI组患者年龄较小，女性比例较少，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。由表2可见，END组和非END组患者溶栓前血糖和颅内出血转化比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 多因素logisitic回归分析 以溶栓后是否发生ENI为因变量（是=1、否=2），将表 1中 ENI组和非 ENI组单因素分析比较得到的P＜0.2的因素，如年龄、性别和收缩压这3项因素纳入logistic回归分析，结果提示年龄（OR=0.963，95%CI：0.931～0.996，P＜0.05）与溶栓后发生ENI存在相关性。以溶栓后是否发生END为因变量（是=1、否=2），将表2中END组和非END组单因素分析比较得到的P＜0.2的因素，如卒中史/TIA、溶栓前血糖和颅内出血转化这3项因素纳入logistic回归分析，结果发现溶栓前血糖（OR=1.171，95%CI：1.012～1.371，P＜0.05）和颅内出血转化（OR=4.156，95%CI：1.141～15.137，P＜0.05）是溶栓后发生END的独立危险因素。

2.3 ENI组和非ENI组，END组和非END组患者基线、溶栓后2h和24h的NIHSS评分的比较 11例END患者中有4例发生脑疝，3例发生症状性颅内出血转化。见表3和表4。

表3 ENI组和非ENI组患者基线、溶栓后2h和24h的NIHSS评分的比较（分）

表4 END组和非END组患者基线、溶栓后2h和24h的NIHSS评分的比较（分）

由表3可见，ENI组和非ENI组比较结果显示两组在溶栓后2h和24h差异有统计学意义（均P＜0.01）。由表4可见，END组和非END组比较结果显示两组在溶栓后2h和24h差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.4 ENI组和非ENI组、END组和非END组患者的预后结果比较 151例急性脑梗死患者溶栓治疗后90d内达到良好预后的患者为57例。见表5和表6。

表5 ENI组和非ENI组患者的预后结果比较

表6 END组和非END组患者的预后结果比较

由表5可见，溶栓后90d的mRS评分和良好预后比例在ENI组和非ENI组之间差异均有统计学意义（均P＜0.01）。由表6可见，溶栓后90d的mRS评分、良好预后比例和症状性颅内出血转化比例在END组和非END组之间差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

3 讨论

国内外大部分关于静脉溶栓早期疗效的研究仍不够全面，只是单方面的关注早期神经功能改善或者恶化，且静脉溶栓早期神经功能改善和恶化机制均不同[2-3，8，10]。本研究通过浙西南部地区多中心前瞻性的卒中登记研究较为全面的分析了影响早期神经功能改善和恶化的相关因素，具有一定的推广性。第一，溶栓后24h内神经功能状态存在波动，此现象强调NIHSS评分在监测急性脑梗死静脉溶栓治疗效果发挥了重要作用，尤其在静脉溶栓后数小时内神经缺损症状未改善或者进一步恶化，可予行动脉介入治疗；第二，本研究发现影响静脉溶栓早期治疗效果的因素有年龄、溶栓前血糖和颅内出血转化；第三，本研究资料83.9%的ENI组达到90d良好预后，在END组无一例达到90d良好预后。

溶栓后早期神经功能改善主要大部分归因于血管再通，以及可能出现的侧支循环血供。然而并不是每家医院都有先进的影像设备来获取颅内血管情况，而且多次复查头颅CT血管造影可能增加患者的经济负担。Kharitonora等[2]发现ENI可以较准确地预测溶栓后血管再通情况和90d预后结果，ENI的评估具有简单、方便和便宜等优点。目前的研究关于ENI的定义仍不一致，其中大部分都是基于NIHSS评分数值的改变[2]。神经病学与卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）试验[11]和宋叶平等[12]定义ENI为溶栓后24h内NIHSS评分减少≥4分。本研究关于ENI的定义与Saposnik等[8]研究相同。Kharitonora等[2]研究结果表明本课题组使用的溶栓后24hENI定义在预测溶栓后治疗效果的能力优于NINDS研究的定义[2]，本研究ENI组83.9%的病例达到90d良好预后，该ENI定义可帮助临床医师在急性期更好地判断溶栓治疗的效果和远期预后。本研究发现ENI组的年龄小于非ENI组，年龄是阻碍溶栓后达到ENI的独立危险因素，此结果与Brown等[13]和Dharmasaroja等[14]研究结果一致。高龄患者可能存在较多的合并症和并发症，可能通过增加溶栓后的颅内出血转化而导致预后变差[1，15]。然而第三次国际卒中试验表明80岁以上患者的溶栓治疗的效果与80岁以下类似[16]。因此年龄影响静脉溶栓的效果仍然存在争议。

本研究资料表明END组占总纳入病例数的7.3%，稍低于Mori等[3]所报道的9.9%和Dharmasaroja等[14]的10.8%，分析原因可能是由于本研究的样本基线资料不同于后者的两个研究。我们发现与非END组比较，END组的患者溶栓前血糖浓度和颅内出血转化比例更高。溶栓前血糖和颅内出血转化是促进END的独立危险因素。Leigh等[17]和Mori等[3]的研究结果也表明溶栓前高血糖促进急性期神经功能恶化。高血糖也是溶栓后促进颅内出血转化的危险因素[15]。高血糖导致END的可能机制有血管内皮细胞损伤、组织酸中毒恶化以及血脑屏障破坏恶化等[17-18]。我们推测在溶栓前和溶栓后急性期适当地降低血糖可能有助于提高急性脑梗死患者的预后。除此之外，导致急性期神经功能恶化的其他原因包括颈内动脉阻塞、再灌注损伤、以及急性脑梗死复发等[3]。

本研究仍然存在以下缺点：第一，由于研究条件的限制，溶栓后早期血管再通情况没有得到充分评估；第二，本研究溶栓后早期疗效的评估是在24h，而溶栓后颅内出血转化的CT复查评估处于24～36h。

综上所述，影响缺血性卒中静脉溶栓后早期神经功能变化的主要危险因素是年龄、溶栓前血糖和颅内出血转化。本研究证实溶栓后24h内早期神经功能改善和恶化对静脉溶栓治疗后90d的预后具有重大影响，临床医师应该密切监测急性脑梗死患者静脉溶栓治疗后24h内的病情变化，并且给予相关支持治疗，以促进患者的早期和远期预后。