肝细胞肝癌患者术前NLR、APRI与临床病理特征及预后的关系

郑玉芬 杜菊萍 颜海希 吴春龙 李俊 陈世勇 沈波

肝细胞肝癌是全球范围内的高发恶性肿瘤，其发病率在男性人群中排第5位，在女性人群中排第7位；病死率在男性人群中排第2位，在女性人群中排第6位[1]。尽管目前临床对肝细胞肝癌的治疗水平已有很大提高，但患者的预后仍然较差。研究发现，系统性炎症反应与许多肿瘤的较差预后有关，包括结直肠癌、肝癌、肝内胆管细胞癌、胰腺癌等[2]。系统性炎症反应通过上调细胞因子、抑制细胞凋亡、促进血管生成、破坏DNA等方式，促进肿瘤发展、侵袭[3-5]。中性粒淋巴细胞比率（NLR）[6-7]、格拉斯预后评分（GPS）[8]、预后营养指数（PNI）[9]、血小板淋巴细胞比率（PLR）[10]等反映炎症状态的指标已被证明与肝细胞肝癌患者的预后有关。肝纤维化是发展成肝细胞肝癌的重要危险因素，也是肝细胞肝癌切除术后患者复发的危险因素[11-12]。研究显示，天门冬氨酸氨基转移酶血小板比率（APRI）[13]、FIB-4[14]等反映肝纤维化的指标也与肝细胞肝癌患者的预后有关。基于此，本研究通过回顾性分析肝细胞肝癌切除术患者的临床资料，探讨患者术前NLR、APRI与临床病理特征及预后的关系，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年1月至2016年9月本院收治的行肝细胞肝癌切除术的患者263例。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）首次被诊断为肝细胞肝癌；（3）术前临床资料完整。排除标准：（1）合并有血液系统疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或其它恶性肿瘤；（2）术前接受过辅助化疗或放疗。肝细胞肝癌患者的临床分期参照《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》，根据患者的全身状况、肝功能情况、肝外转移、血管侵犯、肿瘤数目、肿瘤大小等特征分为Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期及Ⅳ期。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集每例患者的临床资料，包括患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、肝脏破裂出血、门静脉高压、术后腹水、术后胸腔积液、病理分期、肝被膜侵犯、肝切缘、神经侵犯、血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤大小、肿瘤数量、乙肝感染、肝硬化、甲胎蛋白（AFP）水平等；回顾患者术前的实验室检查结果，包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLT、AST等。NLR、APRI计算公式如下：NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；APRI=[AST（U/L）/正常参考范围上限]/PLT（×109/L）×100。

1.2.2 随访 自患者手术结束后开始计算随访时间，以门诊复查、电话等方式进行随访。每月监测血清AFP水平，每3个月复查腹部B超，每6个月复查腹部CT。随访时间截至2017年4月21日或患者死亡日期。无瘤生存时间（DFS）定义为术后第1天至患者出现肿瘤复发的时间；总生存时间（OS）定义为术后第1天至患者死亡或随访截止的时间。

1.3 观察指标 应用X-tile统计软件确定NLR、APRI的最佳截断值，观察患者术前NLR、APRI与临床病理特征及预后的关系。

1.4 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用logrank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床病理资料 本研究患者男217例（80.5%），女46例（19.5%）；年龄51~64岁，中位年龄57岁；有吸烟史125例（47.5%），有饮酒史74例（28.1%），肝脏破裂出血24例（9.1%），门静脉高压17例（6.5%），术后腹水77例（29.2%），术后胸腔积液75例（28.5%），病理分期Ⅰ~Ⅱ期 221例（84.0%）、Ⅲ~Ⅳ期 42例（16.0%），肝被膜侵犯77例（29.3%），肝切缘阳性20例（7.6%），神经侵犯 12例（4.6%），血管侵犯 67例（25.5%），有淋巴结转移4例（1.5%），肿瘤最大径＜5cm 162例（61.6%）、≥5cm 101例（38.4%），肿瘤单发 198例（75.3%）、多发 65例（24.7%），乙肝感染 250例（95.1%），肝硬化157例（59.7%），AFP＜400ng/ml 182例（69.2%）、≥400ng/ml 81例（30.8%）。

2.2 患者术前NLR、APRI与临床病理特征的关系 应用X-Tile统计软件确定NLR、APRI的最佳截断值分别为2.4、0.3。以最佳截断值为界，分析患者术前NLR、APRI与临床病理特征的关系，见表1。

续表1

由表1可见，术前NLR≥2.4患者与NLR＜2.4患者相比，肝脏破裂出血风险较大、肿瘤较大、肿瘤数量较多（均P＜0.05）；术前 APRI＜0.3患者与 APRI≥0.3患者相比，血管侵犯与肝硬化发生率、AFP水平较高（均P＜0.05）。

2.3 患者术前NLR与预后的关系 本组患者中位随访时间为24.8个月。NLR＜2.4患者中位DFS为43.6个月，NLR≥2.4患者中位DFS为20.9个月；NLR＜2.4患者1、3、5年无瘤生存率均高于NLR≥2.4患者（82.2%、64.1%、35.4%vs 65.0%、39.5%、31.6%，均P＜0.05），见图1a。NLR＜2.4患者中位OS为69.4个月，NLR≥2.4患者中位OS为34.0个月；NLR＜2.4患者1、3、5年总生存率均高于NLR≥2.4患者（92.4%、84.4%、79.8%vs 88.7%、72.4%、59.4%，均P＜0.05），见图 1b。

图1 术前NLR＜2.4患者与NLR≥2.4患者生存曲线（a：无瘤生存曲线；b：总生存曲线）

2.4 患者术前APRI与预后的关系 APRI＜0.3患者中位DFS为19.4个月，APRI≥0.3患者中位DFS为40.9个月；APRI≥0.3 患者 1、3、5 年无瘤生存率明显高于APRI＜0.3患者（76.7%、56.1%、34.6%vs 62.2%、34.6%、0.00%，均P＜0.05），见图2a。APRI＜0.3患者中位 OS为30.6个月，APRI≥0.3患者中位OS为61.3个月；APRI≥0.3患者1、3、5年总生存率明显高于APRI＜0.3患者（94.9%、85.2%、81.6%vs 65.7%、0.00%、0.00%，均P＜0.05），见图2b。

图2 术前APRI＜0.3患者与APRI≥0.3患者生存曲线（a：无瘤生存曲线；b：总生存曲线）

2.5 患者术前NLR联合APRI与预后的关系 NLR＜2.4且APRI≥0.3患者中位DFS为46.5个月，中位OS为 69.4个月，1、3、5年无瘤生存率分别为 91.6%、79.6%、73.1%，总生存率分别为91.6%、83.5%、78.2%；NLR≥2.4且APRI≥0.3或NLR＜2.4且 APRI＜0.3患者中位DFS为23.1个月，中位OS为35.5个月，1、3、5年无瘤生存率分别为88.8%、67.3%、51.4%，总生存率分别为 88.8%、74.5%、59.2%；NLR≥2.4且 APRI＜0.3患者中位DFS为16.7个月，中位OS为20.8个月，1、3、5年无瘤生存率分别为20.5%、0.0%、0.0%，总生存率分别为34.2%、0.0%、0.0%。NLR＜2.4且APRI≥0.3患者1、3、5年无瘤生存率与总生存率＞NLR≥2.4且APRI≥0.3或 NLR＜2.4且 APRI＜0.3患者＞NLR≥2.4且APRI＜0.3 患者（均P＜0.05），见图 3。

3 讨论

近年来，越来越多的研究表明，系统性炎症反应与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。这可能与以下机制有关：第一，肿瘤生长或侵袭可以导致组织炎症；第二，肿瘤坏死、缺氧或组织破坏，可能会激发一些炎症反应；第三，肿瘤细胞或肿瘤相关白细胞能产生一些炎症因子，如 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、血管内皮生长因子（VEGF）等；这些炎症因子能促进肿瘤细胞生长、转移和血管生成，破坏宿主免疫反应，对细胞毒性药物产生耐药[15-18]。反映系统性炎症反应的一项常见指标就是NLR，研究显示NLR与多种实体肿瘤如肝癌、胰腺癌、肛门鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等患者的预后有关[19-23]。NLR在一定程度上反映了机体对肿瘤的免疫反应情况。若NLR较高，说明中性粒细胞高或淋巴细胞减少，机体抗肿瘤免疫反应的降低或肿瘤负荷的增高。

图3 术前NLR＜2.4且APRI≥0.3患者、NLR≥2.4且APRI≥0.3或NLR＜2.4且APRI＜0.3患者与NLR≥2.4且APRI＜0.3患者生存曲线（a：无瘤生存曲线；b：总生存曲线）

肝纤维化是发展成肝细胞肝癌的重要危险因素。Hung等[24]发现肝纤维化程度与乙肝导致的肝细胞肝癌切除术患者的术后肿瘤复发和总生存率相关。尽管肝活检是评判肝纤维化的金标准，但是这种检查有创伤性，而且会导致一些严重的并发症，如大出血、血胸等。此外，取材不好会导致误诊。APRI是基于PLT的指标，被证实是预测慢性乙肝或丙肝导致肝纤维化程度的一种简单、可靠、非创伤性的生物标志物[25-26]。研究发现，术前APRI能预测乙肝相关性肝细胞肝癌切除术患者的预后[13]，另有研究证明PLT增加与鼻咽癌、结直肠癌、肝癌的较差预后有关[27-29]。可能的机制为：第一，PLT分泌血管生长因子，促进肿瘤生长；第二，PLT与肿瘤细胞的受体和配体相互作用，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。P-选择素存在于血小板α-颗粒中，能够促进PLT与肿瘤细胞的直接结合，帮助肿瘤转移；第三，PLT通过减少NK细胞的溶细胞活性来保护肿瘤细胞免受NK细胞的攻击。本研究结果显示，术前NLR≥2.4且APRI＜0.3患者预后较差。因此，术前高NLR、低APRI的肝细胞肝癌患者术后总生存率较低，术后需要更密切的随访。

综上所述，本研究结果表明，术前高NLR肝细胞肝癌患者肝脏破裂出血风险较大、肿瘤较大、肿瘤数量较多，术前低APRI患者肿瘤血管侵犯与肝硬化发生率、AFP水平较高。术前高NLR、低APRI肝细胞肝癌患者术后生存时间较短，预后较差。