计划性肝切除术在肝细胞肝癌治疗中的应用

张成武

张成武，主任医师，教授，浙江省人民医院肝胆胰外科、微创外科主任。浙江省151人才，中国抗癌协会肝癌专业委员会委员，中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常务委员，浙江省医学会肿瘤外科分会委员，浙江省医师协会微创外科专业委员会委员，浙江省抗癌协会肿瘤微创诊治专业委员会委员。《肝胆胰外科杂志》编委，《World Journal of Gastroenterology》《Journal of Cancer Research and Therapeutics》《浙江医学》《临床肝胆病杂志》审稿专家。先后赴德国Charite医学中心、美国Johns Hopkins医院、美国Colorado大学医院和中国香港威尔斯亲王医院访问交流。多项科研成果获省、厅级奖励，发表专业论文100多篇，SCI论文10多篇。

肝细胞肝癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率列所有恶性肿瘤的第5位，肿瘤相关病死率列第3位，其中约50%的HCC患者在我国境内[1]。目前，肝切除术是HCC患者获治愈可能的首选治疗手段，但仅10%~20%的患者在被确诊时有手术切除治疗的机会。肝切除术后剩余肝体积（FLR）不足和肿瘤远处转移是HCC患者不能进行手术切除治疗的主要原因。因此，对于术前评估存在FLR不足的HCC患者，需要通过各种手段在较短的时间内有效增加FLR，使患者获得肝脏手术切除治疗的机会，即计划性肝切除术。近年来计划性肝切除术在HCC治疗中的应用日益受到重视。研究表明，门静脉栓塞术（PVE）、肝动脉栓塞化疗术（TACE）联合PVE、联合肝脏隔断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）及其改良术式等均可有效增加HCC患者的FLR，显著提高手术切除率及改善手术预后，是现阶段实施计划性肝切除术的主要技术手段[2-7]。现笔者对计划性肝切除术在HCC治疗中的应用作一总结，以供同行参考。

1 肝脏储备功能评估和FLR测量

计划性肝切除术的手术指征需要严格把握，患者肝脏储备功能的准确评估以及FLR的精确测量是实施计划性肝切除的前提。多数指南和共识认为，在肝脏储备功能正常时，大范围肝切除后正常肝脏FLR应为20%~25%以上，慢性肝病患者＞40%，肝硬化患者＞50%，以确保手术安全[8-9]。肝脏的功能非常复杂，临床常用的血生化单一指标不能全面反映肝脏储备功能，目前常用的不同肝脏储备功能评分系统均综合多项血液学指标，其中以Child-Pugh分级及MELD评分的应用最为普遍，Child-Pugh分级为A级或MELD评分＜9分的患者有较好的肝脏储备功能。为更客观、精确地评估肝脏储备功能，近年来以吲哚氰绿滞留试验（ICG）为代表的定量肝脏储备功能检测已在临床上应用。ICG R15＞10%的患者提示肝脏储备功能受损，ICG R15为10%~19%的患者FLR应≥40%，而ICG R15＞20%的患者则慎行PVE[10]。

FLR的测量主要依靠CT等影像学检查手段，由于维持正常生理所需肝脏的体积与患者个体大小直接相关，将测得的肝脏体积与患者个体大小进行标准化处理可更加精确地评估FLR。Vauthey等[11]基于这个原则提出标准化FLR（sFLR）的概念并将其应用于临床，sFLR为FLR与总测量肝脏体积（TELV）的比值，即sFLR=FLR/TELV。测量TELV的方法包括根据体表面积（BSA）、体重测算及CT容量分析法，其中根据BSA计算的TELV较其它方法相对简单且较为精确，在临床上最为常用。有研究探讨除FLR外的肝切除术后预测肝功能的其它指标，如肝脏增生程度和动力生长率（KGR，即PVE等后每周的肝脏增生速率），结果表明与FLR及肝脏增生程度相比，KGR预测肝切除术后肝功能不全和病死率最为精确。以2.0%/周为临界值，KGR预测肝切除术后肝功能不全的准确率、敏感度和特异度分别为81%、100%和71%[12]。

2 PVE

为提高大范围肝切除的安全性和扩大手术指征，Makuuchi于1982年首先报道将PVE应用于肝门部胆管癌的术前处理，1986年Kinoshita在HCC患者肝切除术前实施PVE。PVE通过栓塞拟切除的病侧半肝门静脉使得健侧半肝增生，以达到增加FRL的目的。因其适用于90%以上的患者且并发症发生率低（约2.2%），是目前计划性肝切除术最常用手段。PVE诱导肝脏再生的分子生物学机制十分复杂，其确切的触发因素尚未被完全阐明。研究发现，栓塞侧肝脏门静脉周围炎症以及门静脉血流转向健侧肝脏是肝脏再生的重要刺激因子，PVE后FLR的增加主要是克隆的扩增和细胞增殖，栓塞侧肝细胞则发生凋亡而不是坏死。FLR的增生程度与门静脉血流的转流量呈正比，栓塞后前2周肝脏增生速度最快并可持续8周[13]。文献报道PVE后34~37d，FLR可增加40%~62%，80%以上的患者可按计划进行肝切除术[14]。考虑到等待FLR增生期间肿瘤进展的风险，一般认为PVE术后3~4周若FLR足够即应及时施行肝切除术。

PVE对HCC患者术后肿瘤预后的影响尚不明确，虽然理论上可能有抑制门静脉癌栓发展的作用，但目前缺乏临床证据支持。而PVE后肝动脉血流的代偿性增加有促进肿瘤生长的潜在风险。Tanaka等[15]比较了术前行PVE和未行PVE的HCC患者右半肝切除术后的长期生存情况，结果显示两组患者的术后无瘤生存率相似，但PVE组累积生存率显著增高，他们将PVE组生存率高的原因归结于有较好的残余肝功能以更好地耐受包括再次肝切除手术等后续治疗。Azoulay等[16]报道一组sFLR＜40%的肝硬化患者在大范围肝切除前实施PVE，结果显示所有接受PVE患者的FLR均显著增加，且术后肝功能衰竭发生率和病死率均显著降低，但与未行PVE组相比较，术后无瘤生存率无统计学差异。PVE扩大了HCC手术切除的适应证，使FLR不足的患者获得手术治疗的机会。肝硬化患者PVE后FLR增生速度较慢，通常需要4周以上的时间以获得足够的FLR。一项随机对照研究表明，肝硬化患者行PVE后的FLR平均增长率为9%，而正常肝脏患者为16%；肝硬化PVE后不能获得FLR足够增长是大范围肝切除术的禁忌证，因此PVE有助于更好地选择适合大范围肝切除的HCC患者[17]。值得注意的是肝硬化患者PVE并发症较正常肝脏高，特别是继发性门静脉血栓形成。

3 TACE联合PVE

198 6年Nakao首先报道 TACE联合 PVE治疗HCC。TACE联合PVE应用的主要目的是TACE能有效抑制PVE后可能发生的肿瘤进展，并能阻断HCC和肝硬化常见的肝动脉-门静脉分流以促进FLR增生的效应。TACE联合PVE应用的潜在风险是肝脏组织可能大片缺血坏死导致的严重并发症。动物实验结果显示，TACE联合PVE引起的肝功能损害是轻微可逆的，与单纯PVE或TACE相比较，TACE联合PVE抑制肿瘤生长的作用更强，也能诱导更高水平的肿瘤细胞凋亡[17-18]。Ogata等[19]报道，TACE联合PVE组HCC患者FLR平均增长体积及增生速度明显增加，80%患者病理学检查示肿瘤完全坏死，而PVE组仅5%；TACE联合PVE组HCC患者术后患者1、3、5年无瘤生存率显著高于其它组。

TACE与PVE实施的时间间隔尚无一致意见，大鼠动物实验结果显示，同时结扎肝动脉和门静脉可导致大范围肝细胞坏死，引起肝功能损害和全身炎症反应，两者间隔48h实施则肝功能损伤明显减轻[20]。绝大多数学者采用TACE序贯PVE实施计划性肝切除术以策安全，即TACE术后间隔2~3周待肝功能恢复正常后再行PVE，PVE后4~6周再行肝切除术，这个时间间隔使得栓塞的动脉分支再通，避免栓塞肝段非肿瘤组织的完全坏死。有研究显示，与单纯PVE相比，TACE序贯联合PVE并不增加术后并发症发生率，是同样安全可行的[19,21]。鉴于TACE序贯PVE需要一定时间间隔，肿瘤仍有进展的风险，因此有学者在浅表位置的小肝癌患者尝试TACE同期联合PVE，未发生不良后果。Carlo等[22]报道对1例右肝巨大不可切除HCC患者实施同期TACE联合PVE，4周后FLR增长150%，5周后行右半肝切除术，术后病理学检查示肿瘤完全坏死，术后无并发症发生，随访8个月肿瘤无复发征象。笔者团队近期对数例术前测量sFLR不足的巨大右肝HCC患者行同期超选择TACE联合PVE，术后除血清转氨酶一过性升高外，无相关并发症发生，4~5周后FLR增长10%~20%，均按计划完成右半肝切除术，初步提示同期TACE联合PVE是安全有效的。但尚有待更多的临床研究探讨同期TACE联合PVE的安全性及病例选择范围。

4 ALPPS及其改良术式

ALPPS由Schlitt在1例肝门部胆管癌患者中首先试行，2012年Schnitzbauer率先报道，经典手术分二期进行：一期为开腹结扎门静脉右支及S4的门静脉分支并离断镰状韧带右侧肝实质，二期剖腹切除病肝。随后的临床结果显示其在平均6~16d的时间间隔里诱导肝脏增生达47%~100%，95%~100%的患者完成二期的肿瘤切除术，即使有慢性肝病、脂肪肝及肝硬化的患者，也能在平均7d的时间FLR增生18.7%~100%[23-24]。ALPPS能快速诱导肝脏增生的机制尚有待进一步明确，目前认为主要与肝内门静脉侧支的离断及肝实质离断引起的生长因子释放的显著增加有关。因此，ALPPS被认为有望解决PVE患者在等待期间因FLR增生不足或肿瘤进展所导致的高达35%失败率问题，是肝脏外科领域新的突破。但是，随后的临床研究表明ALPPS的并发症发生率和病死率明显高于PVE，引起较多争议[25]。文献报道ALPPS诱导的增生肝细胞是不成熟的，与PVE不同，其虽然促进FLR体积的显著增加，但FLR的功能并没有相应增加，因此多数患者仍在肝切除术后发生肝功能衰竭而死亡[26]。

为了减少ALPPS的并发症发生率和病死率、改善手术预后，许多学者提出了多种改良术式。一些改良术式是为了扩大ALPPS的应用范围，更多的改良术式是采用各种微创技术以减少并发症和病死率，增加手术安全性，包括一期采用经皮或腹腔镜射频或微波消融技术、腹腔镜下肝实质离断技术或捆扎技术代替开腹肝实质离断，以及经皮或开腹PVE技术代替开腹门静脉结扎；二期腹腔镜或机器人辅助肝切除术代替开腹肝切除术，各种技术在计划性肝切除术的不同组合产生众多改良术式[27]。笔者团队近年来采用经皮射频或微波消融联合PVE对HCC患者施行计划性肝切除术，取得较好的临床效果[28]；且对1例FLR不足的原发性肝癌合并门静脉主干癌栓患者成功施行了门静脉取栓结扎联合微波消融肝实质分隔的二步肝切除术，治疗效果满意[29]。新近研究表明，随着患者选择标准的调整、手术方式的改进以及围术期管理的进步，ALPPS的术后并发症发生率及病死率已显著下降，基本接近大范围肝切除术的水平[30]。由于ALPPS及其改良术式操作目前仍较复杂，并且安全性尚低于PVE，临床应用时应充分权衡利弊，较适合用于PVE失败或FLR需短时间内快速增生的患者。

5 小结和展望

PVE、ALPPS及其改良术式等方法虽然能在不同程度上增加FLR，使得FLR不足的HCC患者获得手术切除的机会，有效改善患者预后，但现有的各种手段均存在一定的局限性。PVE操作相对简单，安全可行，但FLR增加速度相对缓慢；ALPPS虽能使FLR在短时间内快速增生，但并发症发生率和病死率较高，其长期的肿瘤学效果也有待进一步证实。进一步优化患者选择及微创技术的组合有望增加ALPPS的安全性与有效性[31]。临床应根据HCC患者的具体病情，选择个体化的计划性肝切除治疗方案。因此，进一步阐明肝脏增生的分子生物学机制，探索安全、有效且简单的促进FLR增生的方法是计划性肝切除术的发展方向。研究发现，PVE联合健侧肝内骨髓干细胞灌注能显著加快FLR的增生速度。新近的研究初步显示，经肝肝脏静脉封堵术能显著增加FLR，但临床疗效尚有待大样本数据的证实[32]。