先天性外中耳畸形(8)——相关综合征研究进展*

张天宇 施宇轩

先天性外中耳畸形是颅面部常见先天性缺陷，表现为耳郭发育不良，伴或不伴中耳形态异常。先天性外中耳畸形可以仅有耳部发育异常，也可以是先天性畸形综合征的耳部表现。本病的致病机制尚未完全明确，通常认为在胚胎期间第一、第二鳃弓的发育异常导致本病的发生。目前对于部分先天性畸形综合征的发病机制缺乏明确的认识，对于临床症状缺乏完善的归纳，对于诊疗方案的制定缺乏科学系统的指南。本文对主要的先天性外中耳畸形综合征的病因、临床表现、诊断等的研究进展进行综述。

1 眼-耳-脊椎综合征(oculo-auriculo-vertebral spectrum, OAVS)

眼-耳-脊椎综合征(oculo-auriculo-vertebral spectrum, OAVS)又称“眼-耳-脊椎发育不良”，由Cohen等于1963年提出，以胚胎时期第一、第二鳃弓发育异常所致的多器官结构畸形为主要临床表现。眼-耳-脊椎综合征的耳部表现为耳前瘘管、附耳、耳郭形态异常，甚至无耳畸形，以及听骨链发育不良，耳蜗、前庭、内听道、面神经发育不良或缺如等。半面短小为眼-耳-脊椎综合征的主要颅面部症状，常伴有上、下颌骨的发育不全。眼部以皮样囊肿等为主要表现。24.3%的患者伴有脊椎畸形，可出现于所有的脊椎节段，其中以颈椎多见。此外还可表现为肾脏畸形及法洛四联症等心脏畸形[1,2]。

眼-耳-脊椎综合征的诊断主要依据眼、耳、脊柱及颅面等畸形表现的鉴别，由于本综合征临床表型有明显的异质性，且同其他综合征(如Treacher Collins综合征等)的临床表现具有一定的相似性，故该诊断方法特异性较差。Tasse等(2005)提出将耳畸形合并半面短小等作为眼-耳-脊椎综合征的最低诊断标准，但该方法并未解决诊断特异性差的问题。

尽管对于眼-耳-脊椎综合征的研究不断深入，但是其发病机制仍未完全明确。眼-耳-脊椎综合征大部分为散发病例，部分具有家族聚集性表现；研究发现5q13.2等染色体改变与本综合征的发生有关，但具体的致病基因并未明确[2]。Pison等(2006)发现双胎妊娠新生儿中出现眼-耳-脊椎综合征的几率较单胎妊娠高5倍。另有研究调查认为，妊娠期糖尿病可以增加本病的发生风险[3]。

2 Treacher Collins综合征

Treacher Collins综合征是一种以颧骨、上颚、上颌以及眶周畸形为表现的耳畸形相关综合征，多为双侧对称发病，临床表型复杂，不同患者间差异性大(Posnick,2004)。部分患者仅表现为轻微的眶周畸形，大部分表现为严重的眶周畸形、颌骨畸形以及耳畸形等，可伴发传导性聋、迟发性语言障碍等(Teber,2004)。Treacher Collins综合征的诊断可分为产前与产后两个阶段，产前诊断尤为重要[4]。可通过妊娠期B超识别Treacher Collins综合征的特征性体征做出诊断，但B超很难与其他临床表型相近的颌面畸形相鉴别(Tanaka,2002)。

耳畸形是Treacher Collins综合征常见的临床表现，87%的患者可表现出不同程度的耳畸形，且常伴发耳道狭窄或闭锁[4,5]。外中耳畸形会导致不同程度的听力损失，以及听力损失导致的语言发育障碍[6]；部分患者可出现外半规管的发育异常，其耳蜗多正常(Takegoshi,2002)。

TCOF1、POLR1D以及POLR1C等基因的突变与Treacher Collins综合征的发病有密切的关系，位于5q31.3-q33.3染色体上的TCOF1基因负责编码Treacle蛋白，TCOF1的突变使得Treacle蛋白合成异常，进而导致核糖体合成障碍以及神经嵴细胞发育异常，最终引发Treacher Collins综合征。本病大部分为常染色体显性遗传。Dauwerse报道POLR1C基因突变导致Treacher Collins综合征为常染色体隐性遗传[7]。约40%Treacher Collins综合征的发生为散发病例，其他60%为家族遗传发病；另外，患者的基因表型与临床表型之间没有明确的关系[8]。

3 鳃-耳-肾综合征(Branchio-oto-renal syndrome, BOR)

Heusinger于1864年最早描述了鳃裂瘘管、耳前瘘管及其与听力损失之间的联系。上述临床表型同时合并耳畸形以及肾脏异常等统称为鳃-耳-肾综合征，鳃-耳-肾综合征临床表型具有异质性，不典型的临床表型可导致患者漏诊或误诊。鳃-耳-肾综合征的主要临床表现有：①听力损失(感音神经性、传导性或混合性聋); ②耳前瘘管；③肾脏发育不全或未发育；④鳃裂瘘管；⑤外耳道狭窄/闭锁等，其他次要临床表现有：①泪管发育不全；②腭裂；③下颌后缩；④面瘫；⑤先天性髋关节发育不良；⑥胰腺囊肿等。Tmara Andrade认为：有3种或以上的主要临床表现、2种主要临床表现和2项次要临床表现以及1种主要临床表现但有直系亲属被诊断为鳃-耳-肾综合征，可作为BOR的诊断标准[9]。

高分辨率的耳部CT等影像学检查可以辅助诊断，部分患者的CT图像中可以发现耳蜗顶回发育不良、面神经鼓室段发育不良，内听道漏斗形畸形、咽鼓管畸形、鼓室腔发育不全，听骨链畸形、半规管畸形等发育不全表型。Hsu等报道可以通过CT对鳃-耳-肾综合征的“unwound cochlea”这一特殊形态的识别进行诊断[10～13]。

本病为常染色体显性遗传，位于8q13.3位置的EYA1基因是鳃-耳-肾综合征的重要致病基因，EYA1基因对鳃弓、听觉系统以及肾脏的发育起重要作用(Ruf,2004)。另有研究表明位于14q23.1位置的SIX1基因异常同样可以导致鳃-耳-肾综合征[14，15]。

4 Townes-Brocks综合征

Townes-Brocks综合征以听力损失、先天性心脏病、轴前多指畸形以及无肛畸形等为主要症状，部分患者可伴发肾脏畸形。Townes-Brocks综合征多为常染色体显性遗传，位于16q12.1位置的SALL1基因突变可导致本病的发生。Bozal-Basterra等研究发现SALL1基因突变后，通过降低能够促进细胞中原纤毛生成的CCP110和CEP97含量，从而抑制原纤毛生成及其功能，进而导致Townes-Brocks综合征的发生[16]。临床诊断可以结合表型与影像学检查，对于临床表型不典型的患者可以通过基因学分析做出诊断[17]。

5 Nager综合征

1948年，Nager等报道了一例下颌骨发育不良合并轴前性肢体畸形患者，并将其描述为面骨发育不全。后将这类以轴前性畸形(尺桡骨粘连或发育不良，拇指发育不良)以及下颌骨发育不良(严重的小下颌、颧骨畸形以及外中耳畸形)等为典型症状的疾病称为Nager综合征。

Nager综合征表现为常染色体显性或隐性遗传，大部分为散发病例，部分具有家族聚集性[18]。Bernier等发现SF3B4基因突变可导致SAP49蛋白编码异常，SAP49异常使Nager综合征病例出现骨骼相关异常表型。Petit等[19]报道称，64%的Nager综合征病例可发现明确的SAP49基因突变。目前临床上对于Nager综合征的初步诊断主要依据临床表型；产前诊断可以通过妊娠期大排畸检查以及SF3B4突变情况进行诊断[20]。

6 Miller综合征

Miller综合征是一种常染色体隐性遗传的先天性面骨发育不全疾病，与Treacher Collins综合征以及Nager综合征相类似，其主要临床表型为眼睑下斜、下眼睑缺损等眼部症状，小颌畸形、颧骨畸形等面骨发育不全，以及外中耳畸形等。Miller综合征可导致轴后性肢体缺陷，Nager综合征可导致轴前性肢体缺陷，是二者区别的重点。通过全外显子测序等研究，已明确DHODH基因是Miller综合征的致病基因[21]。

7 Meier-Gorlin综合征

Meier-Gorlin综合征又可被称为耳-髌骨-矮小综合征，是一种罕见的遗传性侏儒症，于1959年及1975年分别被Meier以及Gorlin发现并报道。其典型临床表现为先天性耳畸形、髌骨发育不全或缺如以及身材矮小三联征。Meier-Gorlin综合征可在产前、产后分别出现不同程度的发育迟缓，若在产前即发现严重的宫内发育迟缓，应当考虑是否终止妊娠[22]。除典型临床表型外，女性患者会在青春期后出现乳腺发育不良，部分女性出现子宫发育不全或多囊子宫；面部畸形、肺气肿、气管软化、隐睾症等同样可出现于Meier-Gorlin综合征[23]。

Meier-Gorlin综合征是一种常染色体隐性遗传病，至今已经发现ORC1、ORC4、CDT1等8种基因对Meier-Gorlin综合征的发生起着重要作用。有报道称78%的患者可发现明确的致病基因突变[24～26]。

8 CHARGE 综合征

CHARGE由六种典型症状的首字母组成，分别为眼部缺损(ocular coloboma，C)、心血管畸形(heart malformation，H)、后鼻孔闭锁(atresia of choanae，A)、生长迟缓(retardation of growth，R)、生殖器异常(genital anomalies，G)以及伴有听力损失、前庭功能障碍的耳畸形(ear malformation，E)，为常染色体显性遗传。研究表明CHD7基因突变是CHARGE综合征发生的最主要原因，70%～90%的CHARGE综合征患者可检测出CHD7基因突变[27]。

CHARGE综合征的诊断标准也在不断更新，除6种典型症状外，脑神经紊乱、内脏畸形、半规管发育不全以及腭裂等相继加入到临床诊断标准中(Verloes,2005;Blake,2006)。

由于CHARGE综合征的临床症状在不同个体间表现出异质性，仅通过临床表型来诊断CHARGE综合征存在争议，目前临床上可结合CHD7基因的突变情况进行诊断，然而自闭症、促性腺激素减少等病例中同样可检测出CHD7基因突变，因此基因诊断同样存在争议[28，29]。

9 展望

各综合征之间有不同程度的表型重叠，且大部分综合征缺乏诊断的“金标准”。临床诊断主要依据症状的识别，因此在不同的耳畸形相关综合征之间进行鉴别尤为重要。基因诊断更加准确科学，但需要更广泛深入的致病基因研究来支撑。综合征涉及多部位、多系统的病变，如何治疗需要多学科共同参与，全方位评估，在最佳的时间窗内制定系统科学的序贯治疗方案，以达到理想的治疗效果。

耳畸形相关综合征的诊治仍面临着诸多问题：①部分先天性畸形综合征的致病机制不明；②缺乏明确的诊断标准；③已明确诊断的综合征缺乏系统的治疗指南或共识。未来应在深入研究耳畸形相关综合征致病机制的同时，完善临床治疗策略并针对不同综合征制定相关诊疗标准。