多巴胺D3受体多态性与抑郁症患者快感缺失的关系

段黎明

【摘要】 目的：分析多巴胺D3受体的多态性与抑郁症患者快感缺失的关系。方法：选取抑郁症患者96例为观察组，健康查体的健康人98例为对照组。观察组使用抗抑郁药物常规治疗，提取两组基因组DNA，采用RT-PCR方法检测多巴胺D3受体rs6280基因的多态性，比较两组及不同程度快感缺失者的多巴胺D3受体rs6280等位基因频率及基因型分布，比较观察组不同基因型者SHAPS评分。结果：观察组HAMD、SHAPS评分均明显高于对照组（P<0.05）;两组及不同程度快感缺失者的多巴胺D3受体rs6280等位基因频率及基因型分布比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组不同基因型者的SHAPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：多巴胺D3受体rs6280基因多态性与抑郁症快感缺失具有一定关系，但抑郁症快感缺失患者不同基因型分布与其快感缺失程度未发现显著差异。

【关键词】 多巴胺D3受体 基因多态性 抑郁症 快感缺失

[Abstract] Objective： To analyze the relationship between dopamine D3 receptor polymorphism and anhedonia in patients with depression. Method： A total of 96 patients with depression were selected as the observation group and 98 healthy persons with physical examination as the control group. The observation group was treated with antidepressants. Genomic DNA was extracted from the two groups， the dopamine D3 receptor polymorphism rs6280 gene was detected by RT-PCR. The allele frequency and genotype distribution of dopamine D3 receptor rs6280 between the two groups and those with different degrees of anhedonia were compared， the SHAPS scores of different genotypes in the observation group were compared. Result： The HAMD and SHAPS scores in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The allele frequency and genotype distribution of dopamine D3 receptor rs6280 between the two groups and those with different degrees of anhedonia were compared， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in SHAPS scores among different genotypes in the observation group （P>0.05）. Conclusion： The polymorphism of the dopamine D3 receptor rs6280 gene is related to the anhedonia in depression， but there is no significant difference between the distribution of different genotypes and the degree of anhedonia in patients with depression.

[Key words] Dopamine D3 receptor Gene polymorphism Depression Anhedonia

First-authors address： Mental Health Center of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.044

抑郁癥是一种常见的精神障碍性疾病，主要表现出思维迟缓、情绪低落和意志行为减退等，其核心的症状表现为患者的快感缺失[1]。抑郁症的发病率、复发率和致残率均较高，给该类疾病的患者及家庭、甚至社会带来沉重的精神和经济负担。重症抑郁症患者最常见的两种内表现型是对压力的敏感性和快感缺失[2]。快感缺失指对愉快的刺激缺乏反应，缺乏期待、主观体验或者学习快乐的能力，当患者有快感缺失的表现时，大多意味着疾病的预后较差[3]。部分抑郁症患者在解除抑郁情绪之后，仍然缺乏对事物的兴趣，体会不到生活的快乐和激情，并且这一表现在该类患者中持续存在[4]，可见快感缺失也是部分抑郁患者的一种残留症状。关于抑郁症的发病机制，目前研究表明是由单胺类神经递质功能失调、免疫及炎症机制、遗传学机制、应激因素和环境因素等多种因素共同作用[5]。关于快感缺失这一抑郁症核心症状的发病机制，目前尚未明确，有免疫及炎症机制、神经解剖学机制及分子遗传学机制等多种研究[6]。有研究证实中枢神经系统的多巴胺能神经通路的异常与抑郁症快感缺失有关[7]，有学者指出抑郁症动机缺乏和快感缺失的病理基础之一是中脑边缘系统的多巴胺能神经通路异常，其中中脑边缘系统的伏隔核中多巴胺浓度降低能减轻机体对成瘾性物体的趋向性及对奖赏等刺激的反应性[8]。多巴胺受体包括D1和D2两大家族，其中D1家族有D1和D5两种亚型、D2家族有D2、D3、D4三种亚型，当多巴胺与其D3受体结合后可使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平明显降低、抑制多巴胺的生成、从而影响多巴胺能神经通路的正常功能[9-10]。多巴胺D3受体在中脑边缘系统的伏隔核内多巴胺能神经元中可大量表达，该受体基因为DRD3基因，该基因的表达具有多态性，研究发现该基因mRNA的第九密码子内鸟嘌呤（G）可替代腺嘌呤（A），导致多巴胺D3受体细胞外的N-末端由甘氨酸替代丝氨酸，使D3受体的活性受到影响[11]。本研究旨在分析多巴胺D3受体的多态性与抑郁症患者快感缺失的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年8月-2017年8月在内蒙古精神卫生中心就诊的抑郁症患者。纳入标准：患者符合DSM-5对于抑郁症的诊断标准，且使用抗抑郁药品治疗时无禁忌证，为保证诊断无误可由两名以上的精神科医师进行确诊;24项汉密顿抑郁量表评分（HAMD）≥21分;快感缺失量表评分（SHAPS）≥3分。排除标准：伴有其他精神性疾病;抑郁症反复发作4次及以上;孕妇、产后抑郁症或哺乳期女性;有躁狂症、人格障碍等精神疾病家族史;滥用精神活性药物。根据上述标准共纳入96例抑郁症患者为观察组，另选取来本院进行健康查体的健康人98例（HAMD<8分，且无精神病史和家族史）为对照组。研究对象均签署本研究知情同意书，本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 对两组研究对象的基本临床资料进行统计收集，记录性别、年龄、HAMD及SHAPS评分（评分范围0～14分，SHAPS评分越高快感缺失程度越高，评分≥3分提示有快感缺失，评分>7分则提示为重度快感缺失）等。观察组使用抗抑郁药物常规治疗，以单一用药为主，必要情况下可联合使用多种抗抑郁药物，对于药物治疗期间发生的副作用及时对症处理。两组均抽取5 mL静脉血，注入有EDTA抗凝剂的离心管内，使血液与EDTA混匀，使用天根生物科技有限公司的中量血基因组DNA提取试剂盒，提取两组基因组DNA。本研究使用合成的多巴胺D3受体rs6280基因引物，将引物稀释至20 pmol/L使用。采用RT-PCR法进行扩增，95 ℃条件下进行预变性1 min，95 ℃条件下变性反应5 s，53 ℃条件下退火15 s，72 ℃条件下延伸反应20 s，共循环反应35次，72 ℃条件下最终延伸反应10 min。RT-PCR扩增后取10 μL产物，加入3 μL Buffer以及2 μL限制性内切酶，加入去离子水，使总体积达到30 μL。混合均匀后在37 ℃水浴条件下过夜，反应结束后，将酶切产物进行1%琼脂糖凝胶電泳。应用chromas软件进行基因型读取及分析。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组及不同程度快感缺失者的多巴胺D3受体rs6280等位基因频率及基因型分布，等位基因频率=[（2×纯合子+杂合子）/（2×受检人数）]×100%;将抑郁症患者中SHAPS评分>7分者纳入重度快感缺失组，3～7分纳入轻度快感缺失组，比较观察组不同基因型者的SHAPS评分。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较 两组年龄、性别资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性;观察组HAMD、SHAPS评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组多巴胺D3受体rs6280等位基因频率及基因型分布比较 观察组多巴胺D3受体rs6280等位基因C、T频率分别为26.04%（50/192）、73.96%（142/192），对照组多巴胺D3受体rs6280等位基因C、T频率分别为38.78%（76/196）、61.22%（120/196），两组多巴胺D3受体rs6280等位基因频率比较，差异有统计学意义（字2=7.172，P=0.007）;两组多巴胺D3受体rs6280等位基因型分布比较，差异有统计学意义（字2=8.771，P=0.012）。见表2。

2.3 不同程度快感缺失者多巴胺D3受体rs6280等位基因频率及基因型分布比较 本研究重度快感缺失组65例，轻度快感缺失组31例;重度快感缺失组多巴胺D3受体rs6280等位基因C、T频率分别为21.54%（28/130）、78.46%（102/130），轻度快感缺失组多巴胺D3受体rs6280等位基因C、T频率分别为35.48%（22/62）、64.52%（40/62），不同程度快感缺失者多巴胺D3受体rs6280等位基因频率比较，差异有统计学意义（字2=4.239，P=0.040）;不同程度快感缺失者多巴胺D3受体rs6280等位基因型分布比较，差异有统计学意义（字2=6.865，P=0.032）。见表3。

2.4 观察组不同基因型者的SHAPS评分比较 基因型CC、CT、TT的SHAPS评分分别为（7.11±1.79）、（8.13±2.64）、（8.57±2.44）分，观察组不同基因型者的SHAPS评分比较，差异无统计学意义（F=2.264，P=0.110）。

3 讨论

抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，其核心的症状表现为患者的快感缺失。快感缺失的定义最初局限于主观体验快乐的能力缺失，神经学家将其定义为人体愉悦系统功能失调。快感缺失的形成机制和奖赏机制有关[12]，如人体愉悦系统的消费、满意或欲望等过程受到损害，则会导致期待性快感缺失、决策性快感缺失或消费性快感缺失等。快感缺失是抑郁症的一种常见内表现型，也是部分抑郁患者的一种残留症状。研究证实，中枢神经系统的多巴胺能神经通路的异常与抑郁症快感缺失有关，中脑边缘通路、黑质纹状体通路、中脑皮层通路和结节漏斗通路是四条多巴胺能系统通路[13-15]，其中，包括纹状体、杏仁核、伏隔核、海马及中隔的中脑边缘通路异常与抑郁症动机缺乏和快感缺失关系密切。研究发现，在快感缺失的实验动物模型中，伏隔核内多巴胺D3受体的反应性明显降低[16]，经抗抑郁药物治疗后实验动物的快感缺失症状得以缓解、多巴胺D3受体的反应性升高[17]。

多巴胺D3受体的基因即DRD3基因[2，7]，在第3号染色体的长臂1区3带3亚带位置（3q13.3），5个内含子和6个外显子构成该基因，其第1个外显子mRNA的第九密码子内G可替代A，又称rs6280多态性，导致多巴胺D3受体细胞外的N-末端由甘氨酸替代丝氨酸，改变了D3受体的活性、影响了能调节人体动机和情绪的多巴胺能信号。研究发现，多巴胺D3受体的多态性使抑郁症的患病风险提高[18]，在抑郁症患者中甘氨酸等位基因及其基因型的频率高于健康人群[19]。本研究结果显示，两组多巴胺D3受体rs6280等位基因频率及基因型分布比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;不同程度快感缺失者多巴胺D3受体rs6280等位基因频率及基因型分布比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;观察组不同基因型者的SHAPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

抑郁症快感缺失是一种多基因遗传的疾病，且受免疫及炎症因素、环境和应激等因素的影响，虽然本研究证实了多巴胺D3受体rs6280基因多态性与抑郁症快感缺失具有一定关系，但D3受体基因具有多个变异位点、且样本量和地区、种族差异等对研究结果均有影响[20]，因此，多巴胺D3受体基因其他变异位点与抑郁症快感缺失的相关性仍有待进一步研究。

综上所述，多巴胺D3受体rs6280基因多态性与抑郁症快感缺失具有一定关系，但抑郁症快感缺失患者不同基因型分布与其快感缺失程度未发现显著差异。

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（收稿日期：2019-06-14） （本文编辑：董悦）