尼妥珠单抗注射液对舌鳞状细胞癌患者氧化应激反应及相关因子水平的影响

黄文泉 邵益森 武媛 聂菲 王伟

【摘要】 目的：探討尼妥珠单抗注射液对舌鳞状细胞癌患者氧化应激反应及相关因子水平的影响。方法：选取2015年2月-2018年12月本院口腔颌面科收治的92例舌鳞状细胞癌患者，依据患者自愿挑选的术后化疗方式分成治疗组（n=46）及对照组（n=46）。对照组采取PF化疗法案。治疗组在对照组基础上给予尼妥珠单抗注射液，两组均持续治疗2个疗程，每疗程3周。比较两组超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、血管内皮生长因子（VEGF）、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、生存质量、不良反应及临床疗效。结果：治疗后，对照组MDA水平明显高于治疗前，而治疗组低于治疗前（P<0.05）;对照组SOD水平明显低于治疗前，而治疗组高于治疗前（P<0.05）;治疗组MDA水平明显低于对照组，且SOD水平明显高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组VEGF与Bcl-2水平均明显低于治疗前，且治疗组VEGF与Bcl-2水平明显低于对照组（P<0.05）。治疗后治疗组生存质量总改善率为86.96%，高于对照组的67.39%（P<0.05）;治疗组临床总有效率为89.13%，明显高于对照组的71.74%（P<0.05）;治疗组不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05）。结论：对舌鳞状细胞癌患者PF方案联合应用尼妥珠单抗注射液治疗有确切临床疗效，明显降低患者外周血VEGF、Bcl-2水平及改善氧化应激反应，降低不良反应发生率，有一定临床价值。

【关键词】 舌鳞状细胞癌 尼妥珠单抗注射液 氧化应激

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Nimotuzumab Injection on oxidative stress response and related factors in patients with tongue squamous cell carcinoma. Method： A total of 92 patients with tongue squamous cell carcinoma admitted to the Department of oral and maxillofacial in our hospital from February 2015 to December 2018 were selected. They were divided into treatment group （n=46） and control group （n=46） according to the patients choice of postoperative chemotherapy. The control group was treated with PF chemotherapy. The treatment group was given Nimotuzumab Injection on the basis of the control group. Both groups were treated continuously for 2 courses of treatment， 3 weeks in each course. The superoxide dismutase （SOD）， malondialdehyde （MDA）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， B-cell lymphoma-2 （Bcl-2）， quality of life， adverse reactions and clinical efficacy were compared between the two groups. Result： After treatment， MDA level in the control group was significantly higher than that of before treatment， while that in the treatment group was lower than that of before treatment （P<0.05）. SOD level in the control group was significantly lower than that of before treatment， while that in the treatment group was higher than that of before treatment （P<0.05）. MDA level in the treatment group was significantly lower than that in the control group， and SOD level was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， VEGF and Bcl-2 levels in both groups were significantly lower than those of before treatment， and VEGF and Bcl-2 levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the total improvement rate of quality of life in the treatment group was 86.96%， higher than 67.39% in the control group （P<0.05）. The total effective rate in the treatment group was 89.13%， significantly higher than 71.74% in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： The application of Nimotuzumab Injection and PF regimen in the treatment of tongue squamous cell carcinoma has definite clinical effect. It can significantly reduce the level of VEGF， Bcl-2 in peripheral blood， improve the oxidative stress reaction and reduce the incidence of adverse reactions， which has a certain clinical value.

[Key words] Tongue squamous cell carcinoma Nimotuzumab Injection Oxidative stress

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.002

舌鳞状细胞癌是临床口腔颌面科诊治中常见的恶性肿瘤，90%的鳞状细胞癌好发于舌、颚、颊及牙龈等部位，患者日常语言、饮食吞咽等生活常用功能受到严重干扰，给患者心理健康及生存质量带来严重影响[1]。目前，临床治疗舌鳞状细胞癌以手术治疗为主，术后采用化疗或放疗法进行后续治疗。PF化疗法（顺铂+5-氟尿嘧啶）对肿瘤的恶化有一定的效果，但其存在杀死肿瘤细胞的同时也杀死机体正常细胞的弊端，同时还存在增加毒副作用及多药耐药等不良反应[2-3]。近年来，临床研究发现以表皮生长因子受体（EGFR）类抑制剂为生物靶向药物，头颈部鳞状癌患者使用后的生存时间、预后效果与其紧密相连。EGFR抑制剂尼妥珠单抗对头颈部鳞癌及舌鳞状细胞癌疗效明显，在临床治疗中广泛应用[4]。本研究主要探讨尼妥珠单抗注射液对舌鳞状细胞癌患者氧化应激反应及相关因子水平的影响，以期为临床提供有力依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2015年2月-2018年12月本院口腔颌面科医治的舌鳞状细胞癌92例患者作研究对象。纳入标准：（1）依据国际抗癌协会（UICC）中TNM分期标准，为Ⅱ～Ⅳ期[5];（2）颈部存在可触及淋巴结肿大，均成功进行手术切除;（3）精神正常，能配合完成医院治疗及随访;（4）未进行肿瘤相关治疗及放疗化疗医治。排除标准：（1）合并有其他肿瘤;（2）已经出现临床淋巴结转移症状;（3）经病理学分析属于基底细胞癌、腺性上皮癌、淋巴上皮癌及未分化癌;（4）预估生存期<3个月。依据患者自愿选择的术后化疗方式分成治疗组和对照组，各46例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组采取PF化疗法案治疗，第1天按20 mg/m2剂量给予患者静脉注射用顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021358，规格：30 mg/瓶），第1～5天按750 mg/m2剂量给予复方氟尿嘧啶注射液（生产厂家：广西南宁百会药业集团有限公司，批准文号：国药准字H45021175，规格：10 mL︰40 mg）。治疗组在对照组基础上予以尼妥珠单抗注射液（生产厂家：百泰生物药业有限公司，批准文号：国药准字S20080001，规格：50 mg/瓶）治疗，第1天给予静脉滴注尼妥珠单抗注射液400 mg;两组均持续治疗2个疗程，每疗程3周。

1.3 观察指标与判定标准 （1）氧化应激指标检测：超氧化物歧化酶（SOD）采用硫代巴比妥酸比色法测定，丙二醛（MDA）采用黄嘌呤氧化酶比色法测定。（2）血清因子水平检测：分别采集患者治疗前后清晨空腹肘静脉血4 mL，离心10 min（3 000 r/min，4 ℃），分离置于另一离心管中，-20 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附测定法测定血管内皮生长因子（VEGF）及B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）水平。试剂盒均购自北京雅安达生物技术有限公司。（3）生存质量：参照体力状况卡氏评分（KPS评分）准则对治疗前后患者生存质量情况予以评估，其中KPS评分较治疗前提升≥10分评定为提高;KPS评分较治疗前提升或下降<10分评定为稳定;KPS评分较治疗前下降≥10分评定为下降。总改善=提高+稳定。（4）不良反应：由医护人员记录患者恶心呕吐、厌食、口腔黏膜炎、脱发及白细胞减少不良反应发生情况。（5）临床疗效：疗程结束后2个月，依据实体肿瘤疗效评价标准对患者进行评估。病理检查为阴性或癌变消失评定为完全缓解;若患者肿瘤病灶处最大两垂直直径的乘积数值减小超过50%评定为部分缓解;若肿瘤病灶处最大两垂直直径的乘积数值增大未超过25%或减小未超过50%评定为稳定;若肿瘤病灶处最大两垂直直径的乘积数值增大超过25%评定为肿瘤进展。总有效=完全缓解+部分缓解+稳定。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男25例，女21例;年龄34～68岁，平均（49.58±5.16）岁;病程15 d～14个月，平均（7.08±2.24）个月;肿瘤部位：舌背6例，舌腹15例，舌缘25例;肿瘤类型：外生型3例，溃疡型24例，浸润型6例，高分化型5例，中低分化8例。治疗组男27例，女19例;年龄33～68岁，平均（50.84±5.87）岁;病程14 d～15个月，平均（7.23±2.18）个月;肿瘤部位：舌背8例，舌腹15例，舌缘23例;肿瘤类型：外生型4例，溃疡型22例，浸润型6例，高分化型及中低分化各7例。两组性别、年龄与病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后氧化应激反应指标比较 治疗前，两组MDA、SOD水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，对照组MDA水平高于治疗前，SOD水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗组MDA水平均明显低于治疗前及对照组，SOD水平均明显高于治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。見表1。

2.3 两组外周血血清因子水平比较 治疗前，两组VEGF与Bcl-2水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组VEGF与Bcl-2水平均明显低于治疗前，且治疗组VEGF与Bcl-2水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组生存质量比较 治疗后，治疗组生存质量总改善率高于对照组，差异有统计学意义（字2=4.998，P=0.025），见表3。

2.5 两组不良反应发生率比较 治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（字2=5.765，P=0.016），见表4。

2.6 两组临床疗效比较 治疗组临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（字2=4.420，P=0.036），见表5。

3 讨论

舌鳞状细胞癌是临床口腔颌面科诊治中常见的恶性肿瘤，因发病于口腔这一结构特殊部位，密布血管与淋巴网络，导致肿瘤极易发生转移;同时舌鳞状细胞癌因其浸润性、复发性较高，导致该病极难治愈且死亡率高，患者生命安全受到严重威胁，给社会带来沉重负担。现阶段治疗舌鳞状细胞癌主要以根治性手术为主，围手术期运用PF化疗法治疗，以降低肿瘤恶性程度与缩小肿瘤浸润范围，达到提升总体治疗效果[6-8]。治疗口腔颌面部位恶性肿瘤常用方案为PF化疗，许多临床研究报道表明该方案中顺铂治疗效果优于其他药物，且副作用相对较小，其渐渐成为抗口腔颌面部恶性肿瘤的一线药物。然而患者术后单用PF化疗法会抑制机体免疫功能、激活机体氧化应激反应并出现多药耐药现象，从而增加药物的毒副作用，提升患者治疗风险[9-11]。

随着医学研究的深入和拓展，治疗舌鳞状细胞癌的研究焦点已聚集在分子水平上，尤其是EGFR信号通路的研究。研究发现，舌鳞状细胞癌患者中约90%患者检测发现均有EGFR蛋白表达，且EGFR基因拷贝数增加与EGFR蛋白高水平表达可让患者的存活率不同程度的降低，因而以EGFR为研究靶点的药物由此诞生，尼妥珠单抗为人源化单克隆抗体药物，其能靶向作用于EGFR信号通路[12-13]。具体作用机制在于其特异性识别EGFR膜外结构域表位的人源化IgG 1类单克隆抗体，并结合在EGFR配体结合域，发挥抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移疗效，协同增强放化疗效果[14-15]。现已有临床研究显示尼妥珠单抗联合放化疗方案，可提高中晚期宫颈癌患者的生存率及肿瘤控制率，明显改善患者预后效果。

舌鳞状细胞癌患者在根治过程中出现的血液循环障碍及相关的机体应激损伤，释放大量的自由基，促进脂质过氧化作用，生成MDA;抑制抗氧化物SOD产生。本研究结果发现，单用PF化疗法会引起MDA升高、SOD水平降低，表明PF化疗法促进氧化应激反应;而尼妥珠单抗联合PF化疗法后发现MDA低于治疗前，SOD水平明显高于治疗前，表明该方案促进术后患者机体抗氧化功能，改善预后。VEGF是一种促进血管生成的重要因子，促进机体血管新生、改善血管通透性，为肿瘤侵袭生长提供一定促进效果[16-18]。而Bcl-2是一种可延长细胞周期的癌基因，其表达增强时可抑制肿瘤细胞凋亡，其肿瘤细胞增殖生长中发挥着重要作用[19-20]。本研究结果发现，治疗后治疗组VEGF、Bcl-2水平均明显低于治疗前，且治疗组均低于对照组（P<0.05），表明PF化疗方案加EGFR靶向药物可使VEGF、Bcl-2水平下降。且治疗组不良反应发生率低于对照组（P<0.05），表明该联合治疗方案发挥增效减毒效果。

综上所述，尼妥珠单抗加PF方案治疗舌鳞状细胞癌患者的临床疗效确切，能显著降低外周血VEGF、Bcl-2水平及改善氧化应激反应，降低不良反应发生率，对肿瘤细胞增殖及转移有明显抑制作用，有一定临床推广价值。

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（收稿日期：2019-07-25） （本文編辑：田婧）