血清肿瘤标记物联合动态检测对乳腺癌诊疗的临床应用

颜廷俊

【摘要】 目的：探討血清肿瘤标记物肿瘤抗原CA153、CA125和骨桥蛋白（OPN）不同组合多动态联合检测对乳腺癌诊断和监控治疗的临床应用价值。方法：选取98例乳腺癌患者（乳腺癌组）、50例乳腺良性病变患者（良性对照组）和50例健康体检者（健康对照组）为研究对象，采用电化学发光法检测三组人群血清CA153、CA125，酶联免疫法检测OPN水平，回顾性统计分析血清肿瘤标记物CA153、CA125、OPN水平与乳腺良恶性疾病的相关性，探讨CA153、CA125、OPN不同组合多动态联合检测在乳腺癌早期诊断和监控治疗中的临床应用价值。结果：乳腺癌组血清CA153、CA125、OPN水平均明显高于良性对照组和健康对照组（P<0.01），而良性对照组和正常对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。乳腺癌患者血清CA153、CA125、OPN水平与年龄、肿瘤发生部位均无明显相关性（P>0.05），与肿瘤大小、临床分期、转移、复发及治疗后明显相关（P<0.05），乳腺癌高分期（Ⅲ、Ⅳ期）血清CA153、CA125、OPN水平均明显高于低分期（Ⅰ、Ⅱ期）（P<0.01）;转移组与无转移组、复发组与无复发组血清CA153、CA125、OPN水平比较，差异均有统计学意义（P<0.01）;治疗后，血清CA153、CA125、OPN水平与治疗前比较均明显降低（P<0.01）。血清CA153、CA125、OPN三项联合检测诊断乳腺癌的敏感度、准确度与各单项及部分组合检测比较明显提高，分别为96.94%、91.22%。结论：血清CA153、CA125、OPN三项联合检测对乳腺癌诊断检出率明显提高，可减少误漏诊，有利于临床早期发现、早期干预，同时联合动态检测能够监控肿瘤转移、复发，判断预后，指导治疗。

【关键词】 乳腺癌 肿瘤标记 血清学 联合检测

[Abstract] Obiective： To explore the clinical value of differently and dynamically combined detection of serum tumor antigen CA153， CA125 and osteopontin （OPN） for the diagnosis and monitoring of breast cancer. Method： A total of 98 patients with breast cancer （breast cancer group）， 50 patients with benign breast lesions （benign control group） and 50 healthy donors （healthy control group） were collected. The levels of serum CA153， CA125 in three groups were detected through electrochemiluminescence， and the level of OPN was measured by enzyme-linked immunosorbent. Then the correlation between the levels of CA153， CA125， OPN and benign and malignance of breast diseases was statistically analyzed， and the clinical significance of combined detection of CA153， CA125 and OPN in the early diagnosis and monitoring of breast cancer was explored. Result： The levels of serum CA153， CA125 and OPN in the breast cancer group were obviously higher than those of the benign control group and healthy control group （P<0.01）， there were no significant differences between the benign control group and the healthy control group （P>0.05）. The serum CA153， CA125 and OPN levels in patients with breast cancer were not correlated with age and tumor location （P>0.05）， while they were significantly correlated with the tumor size， clinical stage， metastasis， recurrence and treatment （P<0.05）. The levels of serum CA153， CA125 and OPN in breast cancer patients with high stage （Ⅲ， Ⅳ） were significantly higher than those of breast cancer patients with low stage （Ⅰ， Ⅱ） （P<0.01）， there were significant differences between lymph node metastasis group and non-metastasis group， recurrence group and non-recurrence group （P<0.01）. Furthermore， the levels of serum CA153， CA125 and OPN after treatment were obviously decreased compared with those of before treatment （P<0.01）. The sensitivity and accuracy of combined detection of serum CA153， CA125 and OPN were respectively 96.94% and 91.22%， which were significantly improved compared with the individual or partial detection. Conclusion： The diagnostic detection rate of breast cancer is significantly improved when serum CA153， CA125 and OPN combined detected， and thus reducing the misdiagnosis and is helpful for early clinical discovery and intervention. Meanwhile， the dynamically combined detection can monitor the tumor metastasis and recurrence， assess the prognosis， and guide the treatment.

[Key words] Breast cancer Tumor markers Serology Combined detection

First-authors address： Jinan Third Peoples Hospital， Jinan 250101， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.038

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，严重危害女性健康[1]。乳腺癌由于早期症状隐匿，就诊时多处于中晚期，丧失了最佳治疗机会。早期诊断、早期治疗可使患者获得较好的疗效[2]，因此加强早期诊断对其改善预后和降低病死率具有重要意义[3]。传统的乳腺癌诊断主要依赖影像学和细针穿刺细胞学，但影像学对一些乳腺良恶性肿块鉴别较为困难，细针穿刺细胞学作为有创检查不适合筛查及预后随访。近年来，随着肿瘤免疫分子生物学的深入研究，越来越多的乳腺癌相关标记物被人们所认知，它们在血清中的存在或量的变化与乳腺癌发生发展密切相关。本研究选择血清CA153、CA125、OPN联合动态检测，评估其在乳腺癌早期诊断和监控转移、复发及判断预后的临床价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年12月来医院就诊的98例乳腺癌初治患者为乳腺癌组，全部经病理组织学确诊，治疗前后均有血清CA153、CA125、OPN检查资料。另选取同期来医院就诊的50例乳腺良性病变患者为良性对照组，病理组织学排除癌变，包括乳腺纤维腺瘤、乳腺增生、导管内乳头状瘤等。选取50例同期健康体检者为健康对照组。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 空腹抽取乳腺癌患者治疗前、治疗3个月后及良性对照组和健康对照组静脉血各4 mL，静置自凝后相对离心力2 264 g离心15 min分离血清，-20 ℃冰箱保存待检。CA153、CA125采用电化学发光法检测，仪器为罗氏公司ELecsys-2010，试剂为罗氏原装试剂;OPN采用酶联免疫法（ELISA）检测，试剂由德国Wak-chemie公司提供，仪器为FL-312e全自动酶标仪（美国Bio-Kinetics仪器公司）。严格按操作说明进行，质控符合要求。

1.3 肿瘤标志物结果判定 （1）正常参考值：CA153≤25.00 U/mL，CA125≤35.00 U/mL，OPN≤49.9 ng/mL，凡超过临界参考值为阳性。（2）联合检测阳性判定方法：联合检测组合中任一指标超过临界值即为阳性，均为阴性定为阴性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，两两比较采用t检验，多组间比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 乳腺癌组98例，均为女性;年龄25～80岁，平均（55.23±10.41）岁;部位：左侧57例，右侧41例;临床分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期34例，Ⅲ期32例，Ⅳ期17例。良性对照组50例患者，均为女性;年龄24～81岁，平均（54.12±11.84）岁。健康对照组50例，均为女性;年龄25～82岁，平均（54.78±11.27）岁;无肝、心、肾等重要器官疾病。三组人群年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 乳腺癌组血清CA153、CA125、OPN水平与良性对照组及健康对照组比较 乳腺癌组血清CA153、CA125、OPN水平与良性对照组及健康对照组比较均明显增高，差异均有统计学意义（P<0.01）;良性对照组与健康对照组各指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 乳腺癌不同临床特征患者血清肿瘤标记物水平比较 乳腺癌患者血清肿瘤标记物水平与年龄、肿瘤发生部位均无明显相关性（P>0.05）;与肿瘤大小、临床分期、复发转移及治疗后明显相关，乳腺癌高分期（Ⅲ、Ⅳ期）组、复发转移组、治疗前血清CA153、CA125、OPN水平均明显高于低分期组（Ⅰ、Ⅱ期）、无复发转移组、治疗后（P<0.01）。见表2。

2.4 血清肿瘤标记物单项及联合检测诊断乳腺癌的价值比较 血清CA153、CA125、OPN三项联合检测诊断乳腺癌的敏感度、准确度、阴性预测值与各单项及两两组合（CA153+CA125、CA153+OPN、CA125+OPN）比较均明显提高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

乳腺癌术后复发和转移是其死亡的主要原因，早期诊断、早期临床干预是提高预后效果的关键，为此医学界一直努力寻找简便易行的早期预测指标。近年来，肿瘤相关标记物被发现并应用于临床，对肿瘤的诊断和治疗是一个巨大的推动[4]。肿瘤标志物是肿瘤细胞在癌变过程中癌基因表达而生成的抗原和其他生物活性物质，正常人群或良性疾病患者中不产生或产生甚微，它们的出现或量的变化预示肿瘤的存在[5]。理想的肿瘤标记物应敏感性、特异性均为100%，但由于癌基因的复杂性，没有一种标记物是单一类型的，一种肿瘤可以表达多种标记物，一种标记物可以见于多种肿瘤。有选择的多项肿瘤标记物联合检测不失为一种乳腺癌早期诊断的有效方法。

CA153是一種变异的乳腺细胞表面糖蛋白，当细胞发生癌变时，细胞膜上唾液酶和蛋白酶活性增强，细胞骨架被破坏，导致细胞表面抗原凋落释放入血，致使外周血液中CA153含量升高[6-7]，因此CA153是目前临床普遍使用的乳腺癌诊断首选标记物。另据报道，80%乳腺癌转移患者血清CA153呈高表达水平，并且其浓度水平与乳腺癌的病情变化密切相关[8]。本研究结果显示乳腺癌患者血清CA153水平明显高于良性对照组和正常对照组（P<0.01），且随着复发转移CA153水平呈高表达，与上述报道一致。但敏感度不尽人意，本研究显示诊断乳腺癌敏感度仅为53.06%。

CA125最早由卵巢癌细胞免疫小鼠获得，是一种单克隆抗体CA125所识别的糖蛋白，以往CA125常作为卵巢癌的标记物而广泛使用[9]，目前发现它是一种广谱肿瘤标记物，在乳腺癌患者血清中也有高表达。研究还发现，CA125在对无症状绝经后女性的乳腺癌筛查有一定的预测价值[10]。本研究结果显示，乳腺癌患者CA125水平与患者年龄、肿瘤发生部位均无明显相关性，其血清表达水平与肿瘤临床分期、复发转移密切相关，高分期组、复发转移组明显高于低分期组、无复发转移组，动态检测水平变化，能监控病情变化及复发转移。CA125诊断乳腺癌的特异度为92.00%，一些良性疾病如子宫内膜异位症、腺肌病、附件炎等存在一过性增高现象，说明与良性疾病存在一定交叉，因此对CA125增高患者需要动态复查，乳腺癌患者血清水平持续增高，而良性病变仅一过性增高或仅维持在低水平。CA125诊断乳腺癌的也仅为敏感性51.02%。

OPN是一种磷酸化糖蛋白，它是以游离状态和结合状态存在于机体的组织和体液中，能与CD44及多种整合素受体结合而促进肿瘤细胞的趋化、黏附和转移[11]。近年来，OPN在早期细胞免疫应答、肿瘤发生及转移的作用中备受关注，在肿瘤的复发、转移中起重要的作用，因为它有明显促进肿瘤恶化的倾向，在肿瘤转移病人血清中水平明显升高[12]。OPN作为广谱肿瘤标记物，可用于肿瘤的诊断和筛选，因此在乳腺癌患者血清中也有高表达[13]。本研究结果显示乳腺癌组血液OPN浓度明显高于良性对照组和健康对照组，并随着肿瘤的复发转移不断增高，治疗后随着瘤体消失或肿瘤负荷降低，血清OPN表达水平明显下降，因此可以作为乳腺癌诊断和监控疗效的指标，但敏感度较低。

综上，血清肿瘤标记物检测作为体外诊断实验，具有无创、操作简便、易行、可定量动态检测等优点，已是恶性肿瘤诊断和监控治疗的常用方法。但单一肿瘤标记物检测存在敏感度不高，准确性不强，且作为体外诊断实验，难免发生假阳性、假阴性现象[14-15]。目前发现与乳腺癌密切相关的肿瘤标记物十余种，探讨各指标的合理优化组合，提高对乳腺癌诊断的敏感度和准确度，以最少检测费用达到对疾病的筛查和及时诊断的目的[16]。本研究结果显示，CA153、CA125、OPN是与乳腺癌发生发展密切相关的标记物，三项指标联合检测诊断乳腺癌可以做到相互补充，相互印证，减少误漏诊，敏感度、准确度与各单项及两两组合检测比较明显提高，分别为96.94%、91.22%，有利于临床早期诊断、早期干预，同时动态检测根据血清水平变化有利于监控病情进展，从而指导治疗、判断预后。

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（收稿日期：2019-05-05） （本文编辑：程旭然）