高孕酮血症发病机制进展论述

田晓 孙振高

孕酮是黄体分泌的最主要的甾体激素，其生物合成需要多种羟化酶以及芳香化酶的作用。在黄体生成素(LH)的作用下，卵泡膜细胞内胆固醇经线粒体内细胞色素P450侧链裂解酶的催化，形成孕烯醇酮，并通过△4途径实现孕酮的合成。高孕酮血症为与自然排卵无关的反复性或持续性血清孕酮升高，表现为排卵障碍、第二性征未发育或发育欠佳、外生殖器发育不良，可伴有高血压、低血钾、失盐。可通过影响下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPO轴)，抑制垂体促性腺激素(Gn)的分泌，抑制排卵，也可通过影响精子获能过程和顶体反应阻碍受精。更有研究发现，超生理量的孕酮水平可引发妊娠期并发症，影响女性的生殖能力。近年来，越来越多的临床和实验研究证实高孕酮血症的发生与女性内分泌轴被扰乱及关键酶的缺乏等方面有关。然而，高孕酮血症的病理生理学发病机制目前仍未完全阐明，本文就目前的观点予以综述并展开讨论。

一、肿瘤相关性

1.芳香化酶抑制剂的使用：乳腺癌占育龄期女性肿瘤的三分之一，乳腺癌细胞通常以雌激素受体的表达为特征[1]，为不影响患者生育能力，临床一般采用控制卵巢刺激(controlling ovarian stimulation,COS)和冷冻卵子的生育措施。来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，在卵泡早期注射后能有效降低雌二醇的循环水平。Alviggi等[2]以3例乳腺癌患者为例，采用重组FSH(r-FSH)和来曲唑对其进行COS，发现黄体期孕酮水平异常高[平均(186.6±43.6)ng/ml]。一种解释是来曲唑减少了黄体期的雌二醇生成，从而抑制了下丘脑-垂体轴上的雌激素负反馈。因此，LH水平可能高于正常值，约为4～10 U/L，刺激孕酮合成。另一种原因是，来曲唑可能会引起孕激素的上游积累。

2.黏液性卵巢肿瘤：按照世界卫生组织的分类体系对肿瘤进行分类，包括表面上皮间质瘤、性束间质瘤、生殖细胞瘤和转移瘤[3]。表上皮间质肿瘤又分为浆液性、黏液性、透明细胞性和子宫内膜样肿瘤亚群。为了确定黏液性卵巢肿瘤和血清激素水平之间是否存在潜在的联系，将所有其他类型的肿瘤，包括性索间质肿瘤，分为一个单独的(非黏液的)组与黏液组进行比较。黏液性卵巢肿瘤是卵巢表面上皮间质肿瘤的一种亚型，分泌孕激素。实验证实[4]，绝经后卵巢黏液瘤患者血清孕酮水平明显升高，高血清孕酮水平与卵巢黏液瘤有显著且独立的联系，这表明血清孕酮水平作为一种区分卵巢黏液瘤与其他卵巢肿瘤的新型生物标志物的潜力，孕酮的最佳诊断临界值为1.3 nmol/L。

二、缺乏关键酶

在17a羟化酶和21-羟化酶作用下，孕酮转化为性激素(雄激素和雌激素)、糖皮质激素(皮质醇)和盐皮质激素(醛固酮)，此过程中需要3种关键酶，即17a羟化酶、21-羟化酶和11b-羟化酶，其中任意一种酶的缺乏，均会导致体内皮质醇合成的减少。在正常生理条件下，下丘脑产生的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)，ACTH刺激肾上腺产生皮质醇，而皮质醇又可以反馈抑制CRH以及ACTH分泌。

1.先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenocortical hyperplasia,CAH)：又称肾上腺生殖器综合征或肾上腺性变态征，是一组常染色体隐形遗传疾病，临床上可出现不同程度的肾上腺皮质功能减退，伴有女孩男性表型，男孩性早熟，此外可伴有高血压或低血钠。其共同原因是合成皮质醇的过程中某种酶的缺乏，导致皮质醇分泌不足。当皮质醇减少时，这种反馈抑制减弱，致使下丘脑CRH和垂体ACTH代偿性分泌增加，刺激肾上腺皮质，导致肾上腺皮质增生，最终引起血清孕酮过多。

2.非典型先天性肾上腺皮质增生(atypical congenital adrenocortical hyperplasia ,NCAH)：是有21-羟化酶缺乏所引起的多毛、雄激素过高和月经过少。促肾上腺皮质激素快速分泌后，17-羟孕酮水平升高，并且在编码21-羟化酶的CYP21 A2中发现了3个杂合错义突变[5]。NCAH不孕妇女卵泡期孕酮水平持续升高，月经周期受到干扰，肾上腺皮质激素的产生受到影响，卵泡发育受损，子宫内膜变薄，不利于体外受精助孕[6]。

三、控制性促超排卵

1.控制性超促排卵：Jrvel等[7]研究发现，妊娠早期，COH+ET(控制性促超排卵+鲜胚移植组)与NC(自然妊娠组)和FET组(冻胚移植组)相比，血清孕酮水平较高(P<0.001)。COH导致妊娠第11周的黄体活性升高，其由hCG激活。在自发性妊娠期间，黄体分泌足够的黄体酮，为滋养细胞的侵袭和胎盘的成熟提供一个生理环境。怀孕7～8周时，胎盘滋养层组织成熟到足以产生维持妊娠所需的黄体酮，黄体不再是关键。黄体酮促进子宫内膜蜕膜化，抑制平滑肌收缩，减少前列腺素的形成，抑制T淋巴细胞介导组织排斥反应。由于孕早期孕酮的主要来源是黄体组织，孕酮可能被认为是COH后黄体活动的标志。COH后妊娠早期的母体内高孕酮水平被认为是非生理的高，且COH+ET后围产期不良结局的风险增加。

2.黄体不完全退化：前瞻性研究显示，早期卵泡孕酮水平与排卵前孕酮升高的发生率增加有关，在过度刺激开始前的早期卵泡期孕酮水平为0.65 ng/ml是区分有无排卵前孕酮升高周期的临界值。基础孕酮可能来自于前一个周期的黄体，该黄体经历了不完全的黄体溶解，并在随后的周期中保留了在外源促性腺激素刺激下分泌的能力。在早期卵泡期，肾上腺是孕酮的主要来源，在体外受精周期中，由于卵巢过度刺激，卵泡晚期卵巢产生P增加，理论上可以假设在一个受控卵巢过度刺激周期中孕酮水平是肾上腺和卵巢产生的总和。因此，高水平的孕酮在hCG日更有可能使女性的基础孕酮升高[8]。

3.外源性FSH刺激：子宫内膜容受性取决于雌激素与孕激素的相互作用，而孕激素在充分暴露于雌激素后，会对子宫内膜容受性产生影响。在最终卵母细胞成熟的当天，孕激素阈值为1.5 ng/ml以上，这将影响妊娠；为了实现多卵泡生长，需要使用较高剂量的外源性FSH，多项研究数据表明，过早黄体酮升高可能是由增强的FSH刺激引起的[9]。FSH刺激3β-hydroxysteriod dehydrogenoase(3β-HSD)的表达和孕激素生物合成，孕激素增加孕烯醇酮的转换[10]。根据这一理论，颗粒细胞产生的孕酮和黄体酮必须进入鞘细胞才能转化为雄激素。如果卵巢刺激FSH水平持续升高，卵巢有效转化为雌激素的能力下降，延缓卵泡膜细胞中黄体酮向雄激素的转化，导致其积累和渗漏到体循环中。其他学者提出，卵巢刺激周期中黄体酮过早升高是由于缺乏hCG/LH活性而引起的[11]。

四、其他

1.黄体镇痛：在临床实践中，孕妇对全身麻醉的要求低于非孕妇[12]。一般认为，孕酮具有麻醉性质，外源性孕酮可降低动物麻醉的要求。妊娠期间血浆孕酮浓度升高，触发阿片类系统，从而降低对疼痛的敏感性。Vincent等[13]探讨性类固醇激素和疼痛体验之间的关系，结果证明生理上高黄体酮水平与疼痛感的减少有关，表现为额下回和扁桃体之间功能连接的减少。

2.恶心敏感度升高：孕激素是一种人类免疫抑制剂，Fleischman等[14]认为，由于妊娠期和月经周期黄体期的特征都是黄体酮水平升高，因此可能存在免疫抑制，所以在这段时间内，可观察到女性恶心敏感性的升高，以补偿免疫效果。在怀孕的前三个月，孕酮水平显著增加，可以延缓雌性大鼠胃排空，孕妇经常胃肠功能紊乱，是因为孕酮对胃肠道有转运作用，雌激素的使用也抑制了胃排空活动，这两种激素共同作用，使胃平滑肌受到影响，胃排空速度减慢。

五、总结

综上所述，高孕酮血症的生理病理机制非常复杂，本文通过回顾性分析相关研究发现，目前对于其发病机制，国内外研究侧重于乳腺癌患者芳香化酶抑制剂的使用、酶缺乏导致的CAH、体外受精周期中控制性促超排卵方案的应用等方面，对于与黄体镇痛、恶心敏感度所表达的血孕酮水平升高有关的具体机制尚需要更大样本研究来完善探明，这对本病的诊治和女性生殖健康具有重大意义。